新型降糖药在2型糖尿病合并慢性肾脏病患者中的临床应用及卫生经济学评价*

付平 汤蕾

(四川大学华西医院肾脏内科/肾脏病研究所，四川 成都 610041)

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是糖尿病患者的重要合并症[1]。从2011年以来，糖尿病开始超越慢性肾小球肾炎成为我国CKD住院患者的首要病因，约有21.3%的我国糖尿病患者被发现合并CKD(在城镇人口中高达32.7%[2])，其中约60.5%以微量白蛋白尿为表现[3]。2017年全球疾病负担研究结果显示，因1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)合并CKD导致的伤残调整寿命年(disabled adjusted life years，DALYs)分别为290万和810万[4]。对于糖尿病患者，合并CKD使其心血管疾病发病风险显著提高[5]。同时，糖尿病肾病也是终末期肾脏病(end-stage kidney disease，ESKD)的主要原因[6]。由于上述严重并发症发生概率的增加，该患者群体的死亡风险也相应攀升。据报道，糖尿病合并早期肾功能损害预计会缩短患者约16年的寿命[7]。此外，美国糖尿病学会(American Diabetes Association，ADA)关于糖尿病医疗成本的分析结果表明，肾脏合并症是糖尿病患者占用公共医疗卫生资源增加的重要因素[8]。因此，早期干预以延缓CKD进展、减少心血管疾病发生风险是对此类患者进行临床诊治的首要目标。

近5～10年，新型药物的研究进展为提升糖尿病合并CKD患者的生活质量、减轻其疾病负担带来了曙光。在此背景下，改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO)于2020年发布了《慢性肾脏病患者的糖尿病临床管理实践指南》[9]，为糖尿病、尤其是T2DM合并CKD患者的综合管理提供了以循证为基础的临床实践推荐。我们结合该指南推荐对新型降糖药钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂(sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2i)和胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1 RA)在T2DM合并CKD患者中的临床应用和卫生经济学价值做一述评，以期为临床个体化用药提供科学依据。

1 新型降糖药的临床应用价值

1.1 SGLT2i的指南推荐 SGLT2i通过抑制肾小管重吸收葡萄糖以发挥降糖的作用，研究显示，使用SGLT2i可以达到降低糖化血红蛋白(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)、降低血压和减轻体重的效果[10]。近年来，已有多项随机对照临床试验(rando-mized controlled trial，RCT)针对其潜在的改善T2DM患者心血管和肾脏结局的作用进行了评估[11-14]。

恩格列净心血管结局(EMPA-REG OUTCOME)研究将7000多名T2DM患者随机分入不同剂量恩格列净组及安慰剂组，并进行了中位时间为3.1年的随访[11]，结果表明，恩格列净组较安慰剂组主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)发生率降低了14%。在预先设定的对合并CKD患者的分析中，与安慰剂组相比，恩格列净组全因死亡率、心血管死亡率和心力衰竭住院率均降低。

卡格列净心血管作用评估(CANVAS)研究纳入了10000多名T2DM患者，将其随机分配到卡格列净组和安慰剂组，并进行了中位时间为2.4年的随访[12]。卡格列净组MACE的发生同样较安慰剂组降低了14%，且没有证据表明不同水平eGFR的患者之间存在亚组异质性。

卡格列净与糖尿病合并肾病患者肾脏终点的临床评价(CREDENCE)研究作为第一个针对合并了CKD的T2DM患者，以肾脏获益作为主要结局指标的研究[13]，证实了使用卡格列净能降低30%复合终点事件风险(ESKD，肌酐加倍或因肾脏/心血管死亡)。亚组分析显示，无论eGFR和尿白蛋白肌酐比(urinary albumin-creatinine ratio，UACR)水平，卡格列净对肾脏均有保护作用，且eGFR较低的亚组肾脏绝对获益更大。最新的CREDENCE事后分析结果显示，卡格列净较安慰剂可以在早期降低UACR水平达31%，且伴随着UACR的下降，发生ESKD、肌酐加倍或因肾脏原因死亡的风险降下降29%，同时，MACE发生率也将降低8%[15]。

上述高质量RCTs均提示SGLT2i可以有效降低心血管事件风险和保护肾功能的作用。因此，2020年KDIGO指南推荐二甲双胍联合一种SGLT2i作为估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)≥30mL/min/1.73m2)患者的一线治疗方案[9]。但对于eGFR<30mL/min/1.73m2或透析患者，使用SGLT2i的有效性和安全性仍待进一步验证。

1.2 GLP-1 RA的指南推荐 GLP-1是人体摄入食物后，胃肠道分泌的一种激素，可以增加胰岛素的分泌。长效GLP-1 RA被证实有较好的控制血糖、降压和减重的效果，除此之外，多项RCTs报道了GLP-1 RA的心肾保护作用[16-17]。

利拉鲁肽心血管结局(LEADER)研究纳入了9340名心血管事件发生风险较高(有心血管疾病史、伴CKD 3期及以上、年龄≥60岁或其他危险因素)的T2DM患者[16]，其中包括220名eGFR在15～30mL/min/1.73m2范围内的个体。经过中位时间为3.8年的随访，与安慰剂相比，利拉鲁肽减少了13%MACE的发生。这一保护作用在eGFR<60mL/min/1.73m2的患者中更为显著。此外，在次要结局的分析中，利拉鲁肽相较于安慰剂，将复合肾脏终点(新发大量蛋白尿、肌酐翻倍、ESKD和因肾脏原因死亡)发生风险降低了22%。

杜拉鲁肽心血管事件(REWIND)研究同样证实其可以降低MACE的发生风险，且该心血管获益在不同eGFR水平的亚组间不存在异质性。同时，该研究也把复合肾脏终点(新发大量蛋白尿、eGFR较基线持续下降30%和开始RRT)作为次要结局以探究杜拉鲁肽的肾脏保护作用[17]。结果表明，杜拉鲁肽较安慰剂组减少了15%复合肾脏终点的发生。

虽然上述RCTs的结果均显示，GLP-1 RA有显著的心血管保护作用和一定的肾脏保护作用，然而不同于SGLT2i，肾脏结局均仅作为研究的次要结局，或在探索性分析中被关注，尚没有RCT以复合肾脏硬终点作为主要结局，来探究GLP-1 RA所带来的肾脏获益。GLP-1 RA肾脏保护作用证据的不充分，决定了其不能和SGLT2i一样，作为T2DM合并CKD患者的初始降糖方案的一线选择。但鉴于GLP-1 RA改善这类患者心血管预后的效果优于其他传统降糖药，2020年KDIGO指南推荐若T2DM合并CKD患者使用二甲双胍联合SGLT2i的一线方案后，血糖仍未达标，或出于其他原因无法使用此方案，可以使用有心血管保护作用的长效GLP-1 RA[9]，这一推荐和2020年ADA指南[18]及2019年由欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)和欧洲糖尿病研究学会(European Association of the Study of Diabetes，EASD)[19]联合发布的指南推荐一致。

2 新型降糖药的卫生经济学评价

2.1 新型降糖药卫生经济学评价的必要性 在为患者个体化制定降糖方案时，药物治疗的花费需要与患者的具体经济条件及患者偏好等相结合进行综合考量，相对于传统降糖药，较高的价格是新型降糖药目前未能普遍应用的主要现实问题。然而，2017年ADA关于糖尿病经济负担的研究结果显示，相比降糖药本身，治疗并发症所需的药物以及住院花费往往更高[8]。因此，有理由推测，虽然SGLT2i和GLP-1 RA本身药物费用较高，但如果考虑到其明显优于传统降糖药的心血管和肾脏保护作用，可以提升T2DM合并CKD患者的质量调整寿命年(quality-adjusted life years，QALYs)，降低后续的直接医疗花费，如因心血管事件或ESKD而产生的使用降糖药之外的治疗费用，以及间接医疗花费，如误工费、往返于家与医院之间的交通费等，那么SGLT2i和GLP-1 RA与传统降糖药物相比可能更加具有成本效果优势。

2.2 SGLT2i的卫生经济学评价

2.2.1 SGLT2i与传统降糖药的卫生经济学指标比较 在卫生经济学领域，研究者们利用现有的临床研究数据，主要针对卡格列净、达格列净进行了成本-效用分析。在糖尿病患者，尤其是合并CKD等有发生心血管事件高危因素的人群里，比较了SGLT2i和传统降糖药所需花费的医疗成本以及反映患者长期生存质量的指标。

McEwan等运用卡迪夫糖尿病模型(Cardiff Diabetes Model，CDM)基于SGLT2i心血管结局真实世界研究(real world study，RWS)[20]，以及CANVAS[12]、EMPA-REG[11]、达格列净心血管事件(DECLARE-TIMI)研究[14]三项RCTs的参数，对SGLT2i在中美英三国的使用进行了卫生经济学评价[21]。CDM整合了RWS和RCTs数据中评估得到的生存曲线，并推断全生命周期内糖尿病相关硬终点(全因死亡、心力衰竭住院、卒中、心肌梗死和ESKD)的发生情况，从而得到对医疗成本和效用的估计[22]。结果表明，虽然SGLT2i药物本身的贴现成本较安慰剂或传统降糖药高，但是花费在治疗CKD(包括进展为ESKD开始RRT)、心血管事件等并发症上的贴现成本明显降低。在英国，无论是RWS和RCTs的总人群，还是心血管事件发生风险处于不同水平的亚组，SGLT2i组的终身总贴现成本均减少3178～5276英镑，同时，QALYs增加了0.24～0.64。由此，增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER)，即两种药物的成本差值除以健康获益的差值得到的比值，用以反映每单位健康获益额外需要的成本，均为负值，净货币效益(net monetary benefit，NMB)在28149～67178英镑范围内。这些指标反映出SGLT2i在英国绝对的成本效益优势。在中国，虽然有个别亚组SGLT2i组的总贴现成本增加，但由于ICER未超越预先设定的3倍GDP/QALY的界值(179490人民币，2017年)，即社会为多获得一个健康生命年而愿意支付的成本，可以得出SGLT2i在中国同样具有卫生经济学价值的结论。在美国，除了多心血管危险因素组，其余亚组的ICER均在100000美元/QALY界值以内。这个结果可能是由于美国SGLT2i本身的价格较高所导致。

Gourzoulidis等在EMPA-REG研究[11]中心血管事件发生高风险患者群体里，利用卫生经济学模型，对恩格列净展开了成本-效用分析，这其中包括了53% eGFR在30～60mL/min/1.73m2范围内和26% eGFR<60mL/min/1.73m2的患者[23]。结果表明，与标准疗法相比，服用恩格列净虽然需要额外花费4235欧元，但是远期因发生心血管事件、肾功能衰竭等临床结局所需治疗费用减少914欧元，患者预后得到改善，生存质量提高，从而增加了0.91 QALYs，计算得到的ICER为4633欧元/QALY，尚在意愿支付的34000欧元界值以内。

Cai等同样利用CDM和Meta分析基于71项临床研究对达格列净和二甲双胍进行了卫生经济学评价[24]。结果表明，无论是作为单药或是与其他降糖药联合使用，达格列净组终身贴现成本较二甲双胍组增加8626元人民币，QALYs增加0.8，由此，可计算出ICER为10729/QALY元人民币。以我国人均GDP(50251人民币，2015年)作为界值进行比较，得出了达格列净卫生经济学指标优于二甲双胍的结论。

可见当将除药物本身费用以外的发生心血管事件、CKD、失明、截肢等并发症及发生低血糖等不良反应所需治疗费用纳入全局评估，SGLT2i较传统药物可能会具有更好的成本效果优势。

2.2.2 SGLT2i与二甲双胍联合用药方案的卫生经济学评价 有一些学者针对SGLT2i相较于其他降糖药，如磺脲类降糖药(sulfonylureas，SU)和二肽基肽酶-4抑制剂(dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DDP-4i)，与二甲双胍联用方案的卫生经济学指标进行了评估。

Tzanetakos等的研究结果表明[25]，较SU和DDP-4i，达格列净联合二甲双胍分别额外获益0.48和0.04 QALYs，终身成本增加5142和752欧元，ICER为10623欧元/QALY和17695欧元/QALY，低于希腊意愿支付界值34000欧元。所以，相比之下，达格列净联合二甲双胍是一种有成本效益的降糖方案。Charokopou等也比较了达格列净以及SU与二甲双胍联用的成本-效果指标[26]，得到的ICER为2671英镑/QALY，同样低于英国意愿支付界值20000英镑。由此可见，SGLT2i和二甲双胍是一种具有较优卫生经济学指标的联合用药方案。

对于尚未接受降糖药治疗的T2DM合并CKD患者，各指南关于其初始治疗方案推荐尚不统一。2020年ADA指南推荐eGFR≥45mL/min/1.73m2的T2DM合并CKD患者起始单用二甲双胍，当这些患者需要在二甲双胍之外添加另一种药物以达到HbA1c目标，或不能使用、耐受二甲双胍时，可考虑加用SGLT2i[18]。但2020年KDIGO指南中则认为对于大多数eGFR≥30mL/min/1.73m2的T2DM合并CKD患者均可在初始治疗时联用二甲双胍和SGLT2i[9]，相较于ADA，肾脏病领域的权威指南将SGLT2i的应用范围明显扩大、推荐力度也显著增强。

针对二甲双胍在何种时机联合SGLT2i更优这个问题，Chin等利用马尔科夫模型(Markov model)进行了卫生经济学评价[27]。结果表明，较起始仅采用二甲双胍单药，待后期再联合达格列净治疗，起始即联合用药的方案20年贴现成本虽增加了23367澳元，但额外得到1.9 QALYs，最终算得为了多获得一个QALY需增加12477澳元的成本，未超越欧美发达国家通常采用的50000美元的界值。因此，从卫生经济学角度，起始采用二甲双胍联合SGLT2i用药的方案可能具有更优的成本效果指标。

2.3 GLP-1 RA的卫生经济学评价 对利拉鲁肽等GLP-1 RA进行的卫生经济学评价证实了其无论是作为单药与传统降糖药进行比较，还是与二甲双胍进行联合用药，都具有较好的卫生经济学价值。

Gao等利用英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)结局模型，基于在亚洲人群中进行的临床研究来探究利拉鲁肽的卫生经济学价值[28]。在30年的病程中，利拉鲁肽降低了心血管事件、肾功能衰竭、失明、截肢等严重影响患者生活质量、增加疾病负担的临床结局的累计发生率，尽管药物本身花费高于SU，但是由于利拉鲁肽可以在一定程度上增加QALYs，ICER尚在3倍GDP的界值以内。

Davies等利用CORE糖尿病模型比较了利拉鲁肽、SU、DDP-4i与二甲双胍联用的卫生经济学指标[29]。该模型由关注个体终身心血管疾病、CKD和低血糖等主要并发症的子模型构成[30]。结果表明，两种剂型(1.2mg和1.8mg)的利拉鲁肽与二甲双胍联用方案较SU与二甲双胍联用方案分别增加0.32和0.28 QALYs，以及3003英镑和4688英镑贴现成本，增加一个 QALY 需花费9449英镑和16501英镑，在预设的界值以内，可见利拉鲁肽较SU与二甲双胍联用，具有更优的成本效果指标。类似的结论在利拉鲁肽与DDP-4i比较时也可得出。

2.4 GLP-1 RA与SGLT2i的卫生经济学指标比较 除了分别与传统降糖药进行比较，从卫生经济学角度，哪一种新型降糖药更具有优势这个问题也为研究者所关注。然而，现有的研究结论尚存争议。

Ramos等基于PIONEER 2研究[31]比较了恩格列净和索马鲁肽口服制剂联合二甲双胍作为降糖方案的卫生经济学价值[32]。当计算包括了药物本身费用和不良临床结局治疗花费的直接医疗成本，恩格列净联合二甲双胍方案显著低于后者，且带来额外0.023 QALYs。

另外2项研究结果却与前者不尽相同。Gorgojo-Martinez等发现0.5mg和1mg的索马鲁肽注射剂相比于恩格列净在西班牙人群中均有的较优卫生经济学指标[33]。Vega-Hernandez等在英国人群的研究结果显示[34]，1.2mg剂型的利拉鲁肽相比于达格列净，与二甲双胍联用可以降低医疗成本，同时提升患者对于自身健康水平和生存质量的满意度。1.8mg剂型的利拉鲁肽虽然药物本身花费增加，却因并发症的发生率降低，增加了QALYs。通过计算ICER并与预设界值比较，也被证实是一种更具有成本效益的降糖方案。

上述针对比较两种新型降糖药物卫生经济学评价的研究结果存在明显差异，这可能与新型药物的剂型、种类、以及所关注人群的不同等诸多因素相关。

3 小结

目前研究证实，新型降糖药SGLT2i和GLP-1 RA能够减少糖尿病患者发生心血管事件和肾功能恶化的风险，其具有的心血管及肾脏保护作用可以使T2DM合并CKD患者显著获益。

虽然SGLT2i和GLP-1 RA药品的本身价格较二甲双胍和SU等传统降糖药昂贵，但若将远期不良临床结局纳入考量，SGLT2i和GLP-1 RA由于治疗并发症费用的减少、直接和间接医疗成本的降低，使得患者终身的经济负担减轻，具有更优的卫生经济学指标。鉴于药物种类、剂型、地区间经济和医疗水平的差异、纳入患者的基线情况、经济条件、偏好等因素的不同均会影响卫生经济学评价的结果，我们仍需在我国T2DM合并CKD人群中开展这两种新型降糖药成本效益指标的卫生经济学研究，以期更好地为临床个体化用药提供科学依据与借鉴。