桥本甲状腺炎合并乳糜泻的共病机制与疾病管理研究进展

乔佳君，张新杰，楼鹏飞，夏仲元

(1.中日友好医院中医外科，北京 100029； 2.北京中医药大学，北京 100029)

桥本甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis，HT)是器官特异性自身免疫性疾病，发病率为0.3‰～1.5‰，且女性发病率是男性的4～10倍[1]。该病患者血清中有大量抗甲状腺抗体，通过抗体依赖性细胞毒作用、抗原-抗体复合物激活自然杀伤细胞作用等参与损伤甲状腺细胞，使淋巴细胞和浆细胞浸润甲状腺实质，进而使甲状腺功能发生变化。乳糜泻是一种影响小肠的自身免疫性疾病，由摄入小麦、大麦和黑麦等含谷蛋白引发，导致小肠炎症、绒毛萎缩、隐窝增生以及吸收不良[2]。乳糜泻的一般人群发病率为1%～1.5%[3]，且女性更常见[4]。常表现为乏力、反酸、腹泻或便秘、腹胀、腹痛、消化不良等胃肠道症状[5-6]及体重减轻和贫血等肠外症状[7]。组织转谷氨酰胺酶是乳糜泻的自身抗原，抗组织转谷氨酰胺酶抗体、抗麦胶蛋白/麦醇溶蛋白抗体等抗体检测及小肠活检有助于其诊断[8]。乳糜泻常同时合并其他自身免疫性疾病。近年来，HT与乳糜泻的关系成为研究的新热点[9-10]。现从遗传因素、自身免疫效应、环境因素、肠道菌群以及乳糜泻对HT的影响等方面对HT合并乳糜泻的共病机制和疾病管理研究进展予以综述，以期为HT的研究和诊治管理提供新思路。

1 HT与乳糜泻的相关性

HT与乳糜泻常合并发生。如Hadithi等[11]的研究纳入104例HT患者和184例乳糜泻患者，结果发现HT患者中有4.8%患乳糜泻，而乳糜泻患者中有12%患HT。Kayar和Dertli[12]对230例乳糜泻患者进行研究发现，其中39例合并HT。Bibbò等[13]的一项单中心回顾性病例对照研究显示，HT是乳糜泻患者中最常见的自身免疫性疾病，且男女发病率相似(男性为20.4%、女性为25.2%)，同时乳糜泻患者HT的发生风险增加。Boelaert等[14]对HT患者进行横断面研究发现，HT中乳糜泻发生的相对风险显著增加。一项临床研究发现，254例自身免疫性甲状腺炎患者(其中143例被诊断为毒性弥漫性甲状腺肿，111例被诊断为HT)中乳糜泻的患病率为1.2%，且3例确诊乳糜泻患者均合并HT[15]。可见，HT中同时有乳糜泻的患者比例较高，因此探讨其共病机制对完善HT的治疗管理具有重要意义。

HT与乳糜泻具有相关性[16]，Binicier和Tosun[17]的回顾性分析发现，乳糜泻与其他自身免疫性疾病，尤其是HT的相关性很高；且与毒性弥漫性甲状腺肿相比，HT患者合并乳糜泻的比例更高[18]。Hadizadeh Riseh等[19]纳入40例HT女性患者和42例年龄相匹配的健康女性进行研究发现，HT患者的抗组织转谷氨酰胺酶抗体IgG和IgA、抗麦醇溶蛋白抗体IgA的阳性率高于健康女性，且与抗甲状腺抗体呈正相关；同时还发现，血清促甲状腺激素与IgG抗麦醇溶蛋白抗体显著相关。HT与乳糜泻共有的临床特征包括腹泻或便秘、关节疼痛、易疲倦、情绪差、脱发、月经紊乱、不育、流产[3]，故临床易漏诊其中之一。探讨两者的共病机制有助于更好地认识疾病，减少临床漏诊，并为探索两者合并病的治疗方法提供可靠思路。

2 HT合并乳糜泻的共病机制

2.1遗传易感性 HT和乳糜泻均有遗传易感性，Skov等[20]对110 814对双胞胎进行研究发现，HT和乳糜泻的女性患病率均高于男性，且单卵双胞胎疾病聚集性高于双卵双胞胎，说明两者的发生均与遗传因素相关，且HT与乳糜泻的遗传力分别为0.64、0.91。

HT发病机制中的关键基因包括人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因DRβ1链上的第74位核苷酸A和HLA DQ2[3]，以及T细胞调节基因、甲状腺素磷酸酶蛋白22的编码基因、CD40、CD25、Fc受体样蛋白3、白细胞介素(interleukin,IL)-2受体α和叉头框转录因子P3等[4,21]。

乳糜泻的遗传易感性在很大程度上也取决于HLA表型，与HLA DQ2和HLA DQ8相关[22]，且患者均携带HLA DR3/DQ2(主要为DQA1 * 0501-DQB1 * 0201；占85%～95%)或HLA DR4/DQ8(DQA1 * 0301-DQB1 * 0302；占5%～15%)或两种单倍型[6,23]。Hadithi等[11]研究表明，同时有HT和乳糜泻的患者携带HLA DQ2异二聚体的频率高于仅有HT或乳糜泻的患者，且仅HT患者携带HLA DQ8的频率更高，仅乳糜泻患者携带HLA DQ8的频率较低，但同时有这两种疾病的患者却不携带HLA DQ8，说明HT与乳糜泻合并发生有遗传易感的共病基因，同时存在基因的特异性。

2.2自身免疫效应 HT的发病和甲状腺组织破坏已被证实由多种免疫细胞及细胞因子共同参与，尤其是CD4+T细胞各亚群——辅助性T细胞(helper T cell，Th细胞)1、Th2、调节性T细胞(regulatory T cell，Treg细胞)、Th17、Th22、Th9细胞以及滤泡辅助性T细胞等的失衡与HT的发生发展有关[24-25]。乳糜泻的发生也与CD4+T淋巴细胞活化相关，研究表明，乳糜泻患者的黏膜病变中存在HLA DQ2/DQ8特异性T细胞。由于麸质衍生肽能被HLA DQ2/DQ8抗原异二聚体识别，故抗原呈递细胞将预消化的麸质暴露并呈递给CD4+T淋巴细胞。

麸质的一种重要成分为麦醇溶蛋白，转谷氨酰胺酶通过使谷氨酰胺残基脱氨基来修饰麦醇溶蛋白肽，从而促进麦醇溶蛋白肽与HLA的结合，这种结合亲和力的增加加剧了T细胞进入肠黏膜的反应性。一方面，活化的CD4+T细胞引发细胞因子介导的炎症反应，淋巴细胞浸润诱使细胞毒性CD8+T细胞破坏发生炎症反应的肠细胞，引起肠道损伤[26]。另一方面，它们活化B细胞，使B细胞开始产生针对麦醇溶蛋白的抗体，如人体自身的组织谷氨酰胺转移酶和内胚层的抗体。以上均导致肠黏膜发生严重炎症反应，小肠绒毛萎缩以及肠通透性增加[27]。

在活动性乳糜泻中，IL-15的过表达一方面刺激Th1细胞因子的增殖和产生，另一方面保护上皮内细胞毒性淋巴细胞免于凋亡，以上均可能会增加上皮损伤效应机制的激活[28]。激活的Th1细胞分泌IL-18、肿瘤坏死因子-α和γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)等细胞因子，进一步损害肠黏膜。同时，机体出现Th2细胞反应，并随之产生组织转谷氨酰胺酶Ab[4]。据报道，IL-18和IFN-γ与乳糜泻的发病有关，其中IFN-γ是疾病活跃期间麸质肽转运增加的主要效应器，是肠道通透性以及乳糜泻炎症的关键因素；而IL-18是IFN-γ的重要诱导剂，与肠细胞损伤相关[10]。同时，Th1细胞介导的免疫效应也会导致HT患者的甲状腺滤泡细胞破坏。与乳糜泻相似，在HT中也观察到IL-18和IFN-γ的异常表达及相互作用，它们在诱导和维持HT中甲状腺滤泡细胞破坏的局部免疫应答中起关键作用，表明乳糜泻和HT之间关联的病理生理基础可能是Th1细胞免疫模式，并主要通过IL-18和IFN-γ基因表达的多态性实现[10]。

Santaguida等[29]研究表明，与仅患乳糜泻或HT相比，乳糜泻合并HT与调节性B细胞(regulatory B cell，Breg细胞)记忆亚群的减少显著相关；仅乳糜泻患者中Th17细胞百分比较低，而与HT相关的乳糜泻患者中Th17细胞百分比增加，故可以认为乳糜泻和HT共病最初有Th17细胞极化，且基本上由甲状腺自身免疫的存在决定。而增加IL-10+Breg细胞可以抑制Th17细胞的活性，从而进一步抑制促炎细胞因子。因此，Breg/Th17细胞平衡失调可能引起HT合并乳糜泻的发生。

2.3环境因素影响 乳糜泻和HT一样均会受到环境因素的影响而发病。其中，乳糜泻的影响因素包括摄入麸质(小麦、大麦和黑麦)、情绪、压力、感染(如肠病毒、EB病毒、巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、空肠弯曲菌、肺炎球菌感染、肺结核和幽门螺杆菌感染)。有研究发现，轮状病毒等病毒抗原会引起肠黏膜通透性的增加[4]。同时，乳糜泻与年龄较大(>40岁)、维生素B12缺乏症和贫血也具有相关性[30]。

与HT相关的环境因素包括情绪、压力和EB病毒、丙型肝炎病毒、巨细胞病毒、幽门螺杆菌等感染。此外，小肠结肠炎耶尔森氏菌、伯氏疏螺旋体等感染也与HT有相关性[3]。其中，与HT发病最相关的环境因素为碘摄入过多，硒缺乏以及使用特定的药物(如胺碘酮)[31]。综上可知，HT与乳糜泻存在一系列与致病相关的共同环境因素。

2.4肠道菌群失调 HT和乳糜泻患者的肠道菌群较健康人均有不同程度的改变。既往研究发现，HT患者的大肠埃希菌-志贺菌、罗氏菌属、瘤胃球菌属、镰刀菌和真杆菌属等的丰度升高，而双歧杆菌、拟杆菌、普雷沃菌属、小类杆菌属和梭菌属的丰度降低[32-33]。Lerner等[34]发现，与乳糜泻相关的常见微生物有气单胞菌、放线菌、沼气杆菌等。Bibbò等[35]的研究显示，与健康人相比，乳糜泻患者肠道菌群中某些分类群的丰度发生变化，乳糜泻的持续时间与肥大菌的丰度呈负相关，而与臭杆菌丰度呈正相关；且与单纯乳糜泻患者相比，HT合并乳糜泻患者中放线杆菌、双歧杆菌、丙种变形杆菌和巴斯德氏菌的丰度显著降低。

肠道菌群失调可能通过以下几点诱发HT合并乳糜泻的发生：①Th1/Th2、Th17/Treg细胞的平衡受肠道菌群的调节[36]，且HT与乳糜泻共免疫机制中Th1和Th17细胞均起重要作用，故可以推测肠道菌群失调可能为HT合并乳糜泻发生的共病机制之一。②肠道菌群失调可能有助于宿主蛋白的异常修饰，这种异常的蛋白质翻译后修饰可能产生具有自身免疫原性的新表位，进而诱导出新抗体，从而导致HT、乳糜泻等自身免疫性疾病[34]。③肠道微生物失调会破坏肠细胞间的紧密连接，使肠道通透性增加。同时，在自身免疫性疾病中，纤连蛋白表达会增加，当麸质诱导纤连蛋白释放时，它会削弱紧密连接并破坏肠道屏障[37]。Paterson等[38]在一项包含21例乳糜泻患者的随机临床试验中，将纤连蛋白肽抑制剂AT1001与安慰剂进行比较，结果显示，安慰剂组肠道通透性增加70%，AT1001组促炎细胞因子释放减少28%，提示纤连蛋白释放可以使肠道通透性增加，而肠道通透性增加会进一步促进病原体暴露于肠道免疫细胞，增加炎症细胞因子(肿瘤坏死因子-α和IFN-γ等)的释放，参与HT和乳糜泻的发病。

3 合并乳糜泻的HT管理

乳糜泻患者血清组织转谷氨酰胺酶2-IgA抗体阳性，可与甲状腺滤泡和甲状腺细胞外基质相互作用，且滴度与甲状腺过氧化物酶抗体滴度相关，说明乳糜泻中组织转谷氨酰胺酶2-IgA抗体可促进甲状腺疾病的发展[39]。此外，乳糜泻患者因炎症损害小肠，肠道黏膜受损后引起的吸收不良常导致铁、锌、硒、维生素D、维生素B12或叶酸缺乏症[2,40]。而锌与酶催化甲状腺素转化为三碘甲腺原氨酸以及抗氧化作用等有关；同样，铁对于有效利用碘和合成甲状腺激素也十分重要，缺铁常引起甲状腺激素水平降低[27]。硒以遗传编码的氨基酸硒代半胱氨酸和硒代蛋氨酸的形式掺入蛋白质组中，它们是硒蛋白的特征成分，硒蛋白可以通过充当抗氧化剂参与细胞凋亡。当硒缺乏时调节硒蛋白基因的表达，会进一步导致炎症的反复发作和肠黏膜损伤的增加，从而改变甲状腺细胞的功能甚至发生甲状腺损害[28]。HT亦与维生素D相关，一项荟萃分析显示，HT组患者血清中的25-羟维生素D水平低于健康对照组[41]。同时，一项双盲随机对照试验发现，与安慰剂组比，维生素D组的抗甲状腺球蛋白抗体和促甲状腺激素水平显著降低，但抗甲状腺过氧化物酶抗体水平未显著降低，说明补充维生素D可能缓解HT的疾病活动[42]。另外，硒和维生素D缺乏会影响甲状腺素的生物利用度，进而导致患者的甲状腺素需求量增加[27,31]。可见，乳糜泻的存在会加重HT的病情。

HT和乳糜泻均是与遗传因素相关的自身免疫性疾病，两种疾病可合并发生。Spijkerman等[43]认为，确诊乳糜泻的时间间隔越长，炎症活动期相应延长，故可能促进其他自身免疫性疾病的发生。Ruggeri等[44]针对1 053例新诊断HT患者的研究也发现，HT和非甲状腺自身免疫性疾病之间的关联会随着患者年龄的增长而增加。因此，应尽早对HT患者进行乳糜泻筛查。美国胃肠病学院临床指南指出，有慢性腹泻伴体重减轻，脂肪泻，餐后腹痛、腹胀等症状体征时应进行乳糜泻检查[45]。诊断需结合病史、体格检查、血清学及十二指肠活检检查。其中，针对天然麦醇溶蛋白的抗体(抗麦醇溶蛋白抗体)诊断准确性存在很大差异，为增强特异性和敏感性常结合抗脱酰胺醇溶蛋白肽和组织转谷氨酰胺酶抗体检测，但在临床应用时敏感性和特异性仍达不到最优。病理诊断则推荐十二指肠多次活检，结果存在肠绒毛萎缩和肠上皮淋巴细胞浸润即可确诊[45]，但临床上多次活检的可行性较差。

在治疗时，针对仅有抗体升高而甲状腺功能正常的HT患者，临床上常以观察为主；当伴有甲状腺肿大压迫气管等特殊情况时予以手术治疗；当炎症活动、甲状腺组织损伤严重出现甲状腺功能亢进时，可给予甲巯咪唑片等抗甲状腺药物治疗，后期出现甲状腺功能减退时可给予左甲状腺素钠片等甲状腺激素替代治疗。其中，HT患者最常出现甲状腺功能减退，很多患者甚至需长期口服左甲状腺素钠片。而乳糜泻的存在可能会加重HT疾病活动，Radetti等[46]对323例HT患者随访3年后发现，乳糜泻会使HT患者甲状腺功能减退的发生风险增加4倍。所以，对于合并乳糜泻的HT患者，尤其需重视疾病管理，应针对乳糜泻采取相关干预措施：①无麸质饮食。研究发现，无麸质饮食可改善吸收不良的症状和甲状腺功能减退症[47]、降低左甲状腺素的需求量[48]、减轻肠道炎症，进而对腺体自身免疫的发展和表现产生积极影响[2,49]。Virili等[50]的研究显示，合并乳糜泻增加了HT患者对甲状腺素的需求，而无麸质饮食可以防止这种影响，不采用无麸质饮食的患者，甲状腺素的治疗剂量增加近50%。Krysiak等[51]针对34例HT女性患者的研究发现，无麸质饮食可降低甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体滴度，并略微增加甲状腺分泌量。但是无麸质饮食即完全禁食任何含麸质的食物，包括小麦、大麦、黑麦及其制品，临床应用存在困难。②AT1001。这是一种细胞旁通透性抑制剂，可以抑制麦醇溶蛋白诱导的肠上皮细胞骨架重排，阻断肠道通透性增加。一项随机双盲安慰剂对照试验显示，AT1001可以减少乳糜泻患者在麸质暴露后出现的肠腔中肠屏障功能障碍、促炎细胞因子生成和胃肠道症状，且具有良好的耐受性[38]。

尽管HT和乳糜泻均存在肠道菌群失调，但肠道菌群种属众多，而益生菌只包含某些特定菌群，故在临床应用范围有限。虽然在动物实验中已经发现补充乳酸杆菌益生菌可以升高甲状腺素水平[52]；Zhou和Gill[53]通过小鼠实验发现，喂养益生菌可以防止异体甲状腺球蛋白注射诱导的实验性自身免疫性甲状腺炎的形成。但一项随机双盲对照临床试验发现，60例甲状腺功能减退症患者采用益生菌干预8周后，促甲状腺激素水平、左甲状腺素剂量和疲劳严重程度评分均显著降低(P<0.05)，而对抗甲状腺过氧化物酶抗体水平无影响[54]。且合并乳糜泻的患者存在肠道炎症、肠道通透性增加，某些益生菌蛋白质成分更易进入人体血液循环，诱导自身抗体产生，进而攻击与这些益生菌蛋白质成分有同源性氨基酸序列的自身抗原，造成靶组织损伤，如双歧杆菌属和乳酸杆菌属特定菌株的某些蛋白质成分和甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶的氨基酸序列有同源性[55]，可能是HT等自身免疫性疾病发生的因素。

4 小 结

HT和乳糜泻在遗传因素、自身免疫效应、环境因素、肠道菌群等方面均有联系，且乳糜泻的存在会加重HT的疾病活动。目前无麸质饮食被认为可以改善HT合并乳糜泻患者的病情，但践行饮食方案存在一定困难。细胞旁通透性抑制剂AT1001可以改善乳糜泻患者的胃肠道症状，但目前研究样本量较少。益生菌对于HT以及合并乳糜泻的患者影响尚不明确。故未来仍需对HT合并乳糜泻患者干预进行大规模的随机对照临床研究，以期寻找更佳的干预方法，从而减轻HT合并乳糜泻患者的胃肠道症状和自身免疫炎症活动。