沙库巴曲缬沙坦在高血压治疗中的研究进展

王晓旭 羊镇宇

(南京医科大学附属无锡人民医院心内科，江苏 无锡 214000)

在中国高血压人群已超过3亿，高血压可导致心、脑、肾等多种靶器官损害。尽管高血压治疗药物种类繁多，但中国高血压患者的治疗现状仍不乐观，血压达标率低；部分难治性高血压患者血压难以得到有效控制，加上中国高龄化问题，一部分地区习惯高盐饮食，长期血压控制不佳导致靶器官损害，使得对高血压治疗的难度加大。沙库巴曲缬沙坦作为一种应用于射血分数降低性心力衰竭(心衰)(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)的药物，在各国慢性心衰的指南中得到了推荐，但在高血压患者的治疗中仍有争议。随着越来越多的研究证实其在高血压治疗领域的应用，这为难治性高血压患者提供了一种新的治疗策略和选择。

1 沙库巴曲缬沙坦的双重作用机制

利尿钠肽(natriuretic peptide，NP)、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和交感神经系统对于心血管稳态的调节至关重要。肾小球入球小动脉球旁细胞分泌肾素，肾素可作用于血管紧张素原，使其分泌血管紧张素(angiotensin，Ang)Ⅰ，AngⅠ在血管紧张素转换酶的作用下产生AngⅡ，AngⅡ与受体结合可使醛固酮分泌增加，小动脉平滑肌收缩，去甲肾上腺素浓度增加，水钠潴留，最终引起血压升高。而缬沙坦可直接阻止AngⅡ与受体结合，从而达到降压的作用。NP在体内的代谢途径之一为脑啡肽酶(enkephalinase，NEP)对其的降解。NEP抑制剂(AHU377)在体内分解为LBQ657(沙库巴曲缬沙坦活性形式)，其作用于NEP，抑制其对NP的降解，使NP含量增加[1]。NP主要通过作用于NP受体发挥扩张血管、利尿排钠、抗有丝分裂和抗交感神经兴奋等生理作用。此外，NP还可对抗RAAS产生的缩血管效应和血管加压素系统的水钠潴留效应。总之，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)既可抑制RAAS又可通过抑制NEP提高NP水平，这种双重神经内分泌系统抑制作用机制为沙库巴曲缬沙坦在临床的应用提供了理论支持。

2 沙库巴曲缬沙坦用于治疗原发性高血压安全、有效

Cheung等[2]为期8周的随机、双盲的研究中发现，与奥美沙坦(一种血管紧张素受体抑制剂)相比，沙库巴曲缬沙坦在降低动态血压和诊室血压值方面更有效，且安全性相当。Huo等[3]为期8周的试验证实，沙库巴曲缬沙坦200 mg/d或400 mg/d比奥美沙坦20 mg/d能有效降低轻中度高血压患者的血压值，且安全性、耐受性良好。Supasyndh等[4]为期52周的安全性、有效性研究中表明，长期的沙库巴曲缬沙坦治疗是安全有效可耐受的。最常见的不良事件是鼻咽炎，血管水肿为1例而且持续2.5 h后即缓解，无死亡的病例报告。鼻咽炎发生率与Huo等[3]的研究结果相近，但眩晕发生率更高，无因为不良事件终止研究的病例报告。与单独应用氨氯地平相比，沙库巴曲缬沙坦与/不与氨氯地平合用都显示出了更强的降压效果，降低收缩压的有效性为90.6%。Schmieder等[5]为期12周和52周的研究都表明沙库巴曲缬沙坦安全性、耐受性良好，且能持续降压。长期的高血压会导致心肌肥厚和左心室重塑。ARNI可通过中断AngⅡ受体信号通路，减少细胞外基质重构，减轻内皮功能紊乱和炎症，对于长期高血压心肌重构有益。这都表明了沙库巴曲缬沙坦对于高血压的治疗是安全有效的。

3 沙库巴曲缬沙坦降低收缩压更有效

SPRINT研究[6](由美国国立卫生研究院等机构发起的大样本量独立研究)强调收缩压降低至120 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)可降低死亡风险和减少轻中度高血压患者非死亡心血管事件。PARAGON-HF研究[7]收缩压(systolic blood pressure，SBP)亚组中发现：基线及平均值SBP 120～129 mm Hg组主要终点事件及心肌梗死或卒中的风险均最低，且停药风险也最低。可见收缩压的降低对于心衰及其他并发症发生和发展至关重要。PARAGON-HF研究[7]中对4 795例患者进行分析，随机化4周后与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦即可使SBP较基线明显降低，幅度达5.2 mm Hg。这表明沙库巴曲缬沙坦相比单药缬沙坦治疗高血压在降低SBP方面更有优越性。多变量分析矫正后发现SBP的变化可能与N末端脑钠肽前体的变化相关。

4 沙库巴曲缬沙坦治疗重度高血压

2010年Lancet中发表的一项随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入1 328例18～75岁轻中度高血压患者的研究结果表明：在轻中度高血压患者中，沙库巴曲缬沙坦的降压效果优于缬沙坦[8]。沙库巴曲缬沙坦呈剂量依赖性，降低血压值效果相比缬沙坦更明显，且在第1周即开始显著。在一项为期8周的多中心开放试验中[9]，纳入高血压患者35例(纳入标准180 mm Hg和/或舒张压≥110 mm Hg)。从基线开始接受沙库巴曲缬沙坦200 mg，1次/d治疗，如果血压未得到良好控制，2周后将剂量上调至400 mg，或4周后血压达标(收缩压<140 mm Hg和/或舒张压<90 mm Hg)且无任何安全问题时将沙库巴曲缬沙坦上调至400 mg。使用沙库巴曲缬沙坦400 mg 4周后未实现收缩压<140 mm Hg和/或舒张压<90 mm Hg的受试者可加用除血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)/Ang Ⅱ 受体阻滞剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)和包含ACEI/ARB固定剂量外的抗高血压药。评估第8周收缩压与舒张压变化及因不良事件停药的发生率。结果发现在安全性方面48.7%(17例)的患者出现至少1种不良事件，包括鼻咽炎、低磷酸肌酸和高尿酸血症。眩晕、高血压或其他低血压相关的症状未见，无血管性水肿(ACEI类药物常见不良反应)、无死亡或因不良反应停药事件病例报告。有效性方面：沙库巴曲缬沙坦在治疗期间效果持续，即从第1周开始即有血压降低(第1周末收缩压降低18.7 mm Hg，舒张压降低10.3 mm Hg)，第8周末最为显著(第8周末收缩压降低35.3 mm Hg，舒张压降低22.1 mm Hg)。由此得出结论：沙库巴曲缬沙坦总体耐受性良好，尤其适用于降低严重高血压患者的收缩压和脉压。

5 沙库巴曲缬沙坦治疗老年人高血压

老年人由于动脉管壁硬化及调节机制的衰退其血压呈“收缩压高、脉压差大和血压变异大”等特点。在一项为期14周的随机、双盲研究中[10]，受试者首先接受1次/d的沙库巴曲缬沙坦100 mg或奥美沙坦10 mg治疗，在第4周时增加剂量至沙库巴曲缬沙坦200 mg或奥美沙坦20 mg。第10周时对于血压值仍>140/90 mm Hg的受试者上调剂量为沙库巴曲缬沙坦400 mg或奥美沙坦40 mg。沙库巴曲缬沙坦表现出平均坐位收缩压和脉压比奥美沙坦降低更为显著，而且两组安全性及耐受性相当。另外一项为期52周的多中心、双盲、随机试验纳入年龄≥60岁、收缩压高压和脉压>60 mm Hg的人群，随机接受1次/d的沙库巴曲缬沙坦200 mg或奥美沙坦20 mg治疗，4周后强制滴定至双倍剂量，对于此后血压值未达标的患者使用氨氯地平及氢氯噻嗪治疗。结果表明从基线至第12周，与奥美沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦组收缩压和脉压的降幅更加明显，平均动态血压的降幅更明显，且夜间血压降幅更大，两组耐受性均良好。Williams等[11]的研究表明：在改善中心主动脉血流动力学和功能方面，沙库巴曲缬沙坦更加有助于改善收缩压高的老年患者的血流动力学，并且提供的获益超过RAAS抑制剂单药的治疗效果。

6 沙库巴曲缬沙坦治疗盐敏感性高血压

盐敏感性高血压(salt-sensitive hypertension，SSH)人群在中国高血压患者中不是少数，有研究显示中国大部分地区人均每天盐摄入量在12～15 g及以上，高钠膳食是这部分高血压人群的特点。在Wang等[12]的研究中，72例SSH患者分别接受1次/d，为期4周的沙库巴曲缬沙坦400 mg与缬沙坦320 mg的治疗。结果发现在短期内沙库巴曲缬沙坦相比缬沙坦在利尿排钠方面更为显著，这可能与其改变SSH患者N末端脑钠肽前体水平有关。从而得出结论：沙库巴曲缬沙坦在降低SSH患者的诊室或动态血压方面更有优越性。

7 沙库巴曲缬沙坦治疗高血压合并肾功能不全的患者

NP、RAAS和交感神经系统对心血管和肾脏都有重要作用。当药物作用使血压降低时，肾髓质血流随之减少，使尿钠重吸收增加，这无疑会使药物降压作用减弱。而沙库巴曲缬沙坦可直接作用于平滑肌细胞使血管舒张，作用于肾小管增加肾髓质血流量，使尿钠增加。Ito等[13]发现，沙库巴曲缬沙坦在第8周的时候可显著降低高血压合并慢性肾脏病患者的收缩压和舒张压，且治疗前后肾脏相关指标无明显差异。另一项研究中，在治疗组与对照组肾小球滤过率相似的前提下，沙库巴曲缬沙坦组在应用8周后相关指标均明显降低，相比对照组再入院率更低。在PARADIGM-HF试验中也证实了与依那普利治疗的患者相比，使用沙库巴曲缬沙坦治疗的患者肾小球滤过率下降速度更慢，水钠潴留、交感神经系统兴奋和RAAS的激活是治疗高血压合并慢性肾脏病的关键[14-15]。沙库巴曲缬沙坦通过肾脏调节利尿排钠，促进水、电解质的平衡，降低肾小球内压力，使蛋白尿降低，使肾小球滤过率衰退减缓。这既保护了肾脏同时又起到良好的降压效果。

8 讨论

基于循证医学证据，2019年欧洲最新心衰共识推荐：沙库巴曲缬沙坦可替代ACEI/ARB作为起始治疗。但沙库巴曲缬沙坦能否代替某种抗高血压药作为高血压起始治疗仍有争议。鉴于目前中国高血压患者的达标率低，大部分患者需2～3个药物的联合治疗，所以单片复方制剂已成为很多高血压治疗指南或专家共识的首选推荐，沙库巴曲缬沙坦作为一种ARB和NEP抑制剂的共晶化合物，起到了两种药物作用机制的协同效应。沙库巴曲缬沙坦有望在顽固性高血压、难治性收缩期高血压的治疗中占有其一席之地，在高血压合并心衰的治疗中可作为首选推荐。当然，沙库巴曲缬沙坦能否列入高血压的一线用药还需积累更多的研究证据，相信随着医改的深入，关于价格等因素将会得到有效的解决。沙库巴曲缬沙坦在高血压领域的应用一定会给临床医师提供一种新的选择。