血管紧张素转换酶2-血管紧张素(1-7)-Mas受体轴与高血压的相关性研究

张浩强 叶超 毛露 Dirk Hermann 陈艾东，

(1.南京医科大学心血管病靶向干预重点实验室，江苏 南京 211166； 2.东南大学附属中大医院，江苏 南京 210096； 3.杜伊斯堡-埃森大学神经生物学研究中心，德国 埃森 45122)

肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)已被公认为是大脑、肾脏、心脏和血管中正常和病理生理过程的最重要调节因子之一，对稳定血压具有关键作用[1]。近年来随着研究的深入，人们发现了RAS的新成员：血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme，ACE)2-血管紧张素(angiotensin，Ang)(1-7)-Mas受体轴[2]。它与经典的ACE-AngⅡ-AngⅡ 1型受体(angiotensin Ⅱ type 1 receptor,AT1R)轴具有反向调节的作用，对高血压有很好的负向调控作用，ACE和ACE2是RAS中的关键酶，在血压调节中相互平衡[3]，对血压的调控起到至关重要的作用，ACE2已成为高血压治疗一个很有希望的药物靶点。现对此做一全面分析和阐述，旨在为高血压的治疗整理出新思路。

1 高血压的概述

高血压是全球心血管疾病发病率和死亡率的重要危险因素，虽然已采取了一些积极的干预措施来降低高血压的影响，但仍有很大比例的患者不能达到预期的血压控制[4]。高血压是心血管疾病的危险因素，全世界约有25%的成年人受高血压影响[5]，本病也是全世界心血管疾病致死的主要原因[6]。高血压可引起心脏后负荷增加，为了维持正常的心脏输出量，心肌发生代偿性的向心性肥厚，从而增加做功，高血压进一步发展可引起心脏舒张功能障碍或舒张性心力衰竭[7]，其成为需解决的科学问题。

2 ACE2-Ang(1-7)-Mas受体轴成员生物特性

2.1 ACE2

ACE2是从心力衰竭患者cDNA库中克隆出的人类ACE第一个同源基因，是一种1型跨膜蛋白，其N端位于细胞外，而C端以羧酸肽酶的形式位于细胞内；其氨基末端域与ACE有42%的同源性，它能将AngⅠ合成非活性的Ang(1-9)，并能将AngⅡ转化为Ang(1-7)，通过其对Mas受体的作用，负调控AngⅡ诱导的心血管损伤，表现出明显的心血管保护作用[8-11]。ACE2启动子的异常甲基化增加了高血压的风险，实验证明，ACE2启动子中的CpG4和CpG5在高血压患者中被高度甲基化，并且在5个CpG位点之间显著相互作用[2]。ACE2通过作用于RAS中的血管活性肽来平衡血压[3]。ACE2可裂解爱帕琳肽(apelin)，将[Pyr1]apelin-13转化为[Pyr1]apelin-13(1-12)，该代谢产物经证实为一种血管舒张剂，具有降血压作用[12]。ACE2是抗高压肽在体内的靶点，实验证明抗高压肽具有一定的降压作用，其作用是通过ACE2-Ang(1-7)-Mas受体轴实现的[5]。有实验表明，牛磺酸通过抑制ACE基因和蛋白表达，促进ACE2表达，使血管收缩，降低外周血管总阻力，从而抑制高血压[9]。

2.2 Ang(1-7)

Ang(1-7)主要存在于细胞核及其周围，细胞质中鲜有分布，它可由不同的酶产生，但最有效的是ACE2，它可通过Ang(1-9)作为中间步骤从AngⅠ产生Ang(1-7)，也可由ACE2降解AngⅡ而来，ACE2将AngⅡ的羧基端苯丙氨酸裂解形成Ang(1-7)[5]，后一种途径更为有效，因为ACE2对AngⅡ有亲和力。AngⅡ损伤心血管健康，而Ang(1-7)的作用与AngⅡ完全相反[8]，与Mas受体结合后发挥一系列有益作用，如抗纤维化、抗肥大和血管舒张等[4]。Ang(1-7)主要存在于包括肾脏在内的多个组织和血清中，具有拮抗AngⅡ的作用，与肾组织中的G蛋白偶联膜受体相互作用[13]。Ang(1-7)是一种特异性的Mas受体激动剂，在RAS的反调节机制ACE2-Ang(1-7)-Mas受体轴中起中心作用，可抵消AngⅡ的作用，促进利钠和血管舒张[14-15]。其实，Ang(1-7)并非只通过Mas受体的介导发挥作用，有研究认为AngⅡ2型受体(angiotensinⅡtype 2 receptor，AT2R)是Ang(1-7)的血管抑制作用的原因，而其他研究表明Ang(1-7)以非竞争性的方式抑制AT1R，低浓度的Ang(1-7)降低了AT1R对AngⅡ的应答，表明Ang(1-7)可保护机体免受AngⅡ的有害影响[13]。

2.3 Mas受体

Mas受体是在肾脏中发现的一种G蛋白偶联受体[13]，是Ang(1-7)活性介导的受体。与ACE2一样，Ang(1-7)和Mas受体发挥作用。实验证明，醛固酮会降低Mas受体的表达，从而影响RAS的降血压作用，但未改变ACE2和Ang(1-7)的表达或催化活性。Mas受体与Ang(1-7)结合后发挥其舒张血管、减轻心肌纤维化和抗氧化应激反应等作用，ACE2-Ang(1-7)-Mas受体轴起对抗ACE-AngⅡ-AT1R轴的平衡作用，对心血管系统具有重要保护作用[11]。Ang(1-7)-Mas受体信号介导AngⅡ-AT1R信号的拮抗作用，如血管舒张、抗高血压和抗纤维化，其通过激活内皮细胞和心肌细胞的PBK/Akt/内皮型一氧化氮合酶途径释放。脂氧素受体激动剂除了能显著增加ACE2、Ang(1-7)和Mas受体的表达水平外，还能显著增加ACE2的活性[16]，未来有望成为抗高血压的一个非常有效的新药物。

3 ACE2-Ang(1-7)-Mas受体轴与高血压

临床上高血压分为原发性高血压和继发性高血压，前者是一种以血压升高为主要临床表现而病因尚不明确的独立疾病，在全球13亿高血压发病中占主导地位；后者又称症状性高血压，在这类疾病中病因明确，高血压仅是该病的临床表现之一。

3.1 原发性高血压

研究表明RAS的活性增加了原发性高血压的易感性[17]，过度活跃的RAS会增加患病的风险，RAS阻断剂的成功治疗支持了这一理论。AngⅡ可升高动脉血压，直接诱导血管内皮细胞凋亡，而ACE2在血管内皮组织中高度表达，能有效地将AngⅡ代谢为一种具有保护作用的肽Ang(1-7)，有研究认为AT2R是Ang(1-7)的血管抑制作用的原因，而其他研究表明Ang(1-7)以非竞争性的方式抑制AT1R，这导致了人们对RAS的反调节成分越来越感兴趣。现在人们认为，RAS由截然不同的对立的两条系统轴组成：ACE-AngⅡ-AT1R轴和ACE2-Ang(1-7)-Mas受体轴，ACE和ACE2是RAS的两条手臂，二者相互作用、相互影响，因此，ACE2-Ang(1-7)-Mas受体轴被认为是一个有希望的高血压治疗靶点[18]。ACE和ACE2二者密不可分，ACE和ACE2基因多态性的结合会导致高血压的发生[3]。虽然ACE2基因多态性(突变或变异)对高血压的作用尚不完全清楚，但可能与ACE2-Ang(1-7)-Mas受体轴与ACE-AngⅡ-AT1R轴的交叉联系有关[8]。ACE2是RAS的关键酶，定位于染色体Xp22，因此，增加位于Xp22染色体上的ACE2的表达可防止血压升高，而抑制或缺失则可促进高血压。ACE2启动子的异常甲基化会增加患高血压的风险，所以控制相关基因的甲基化可能为治疗或预防高血压提供新的机会[2]。AngⅡ通过天冬氨酸残基的脱羧作用生成的Alamandine与Ang(1-7)在结构上相似，唯一区别是Alamandine氨基末端存在的是丙氨酸残基，而Ang(1-7)中的相同位置是天冬氨酸残基，因此二者的生物活性也相似。实验证明，长期服用Alamandine对自发性高血压大鼠的高血压、心肌肥厚和恶化的左心室功能具有明显的改善作用[15]。在动物模型中，患有高血压的自发性高血压大鼠脑中的ACE2 mRNA表达、蛋白表达和活性均降低[19-20]。对高血压进行免疫治疗并不罕见，几项研究已对Ang疫苗作为抑制RAS的一种策略有了新的认识，抗高血压疫苗作为一种特异的靶抗原，与细菌、病毒疫苗相比，其多因素的高血压病因复杂，Cytos生物技术公司开发了一种血管特异性疫苗(CYT006-AngQb)，该疫苗由一种具有N末端Cys-Gly-Gly延伸的AngⅡ肽组成，该肽与来自噬菌体Qb外壳蛋白的类病毒颗粒共价偶联。类病毒颗粒可将自发性高血压大鼠的血压降低到ACE抑制剂所能达到的水平，并且对人体具有良好的耐受性，针对AngⅡ的疫苗接种有可能成为一种有效的抗高血压药，可以提供持久的效果并提高患者的依从性。通过接种疫苗来实现慢性RAS抑制是一种治疗高血压的新方法，然而疫苗在控制高血压和阻断RAS后对身体的影响有待进一步研究。

3.2 继发性高血压

相比于原发性高血压治疗的复杂，对继发性高血压的适当和早期干预除了治疗潜在的病因外，还可能有助于控制血压。继发性高血压病因明确，妊娠期高血压就是其中一种，妊娠期高血压最严重的一种形式是先兆子痫，先兆子痫可导致子痫，通常导致孕产妇和胎儿死亡。近年来发现Ang(1-7)与AngⅡ有相反的作用，在人类妊娠中发挥重要作用，有助于妊娠的血管舒张特性，防止妊娠期高血压的发生。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征是继发性高血压最常见的病因，肥胖的高血压患者应尤其注意。

4 展望

RAS过度增强是高血压的重要病理生理学特征，ACE2-Ang(1-7)-Mas受体轴可减轻或消除高血压状态下这一效应，可通过对抗AngⅡ的效应和增加[Pyr1]apelin-13(1-12)、抗高压肽等这些降压肽的表达，对高血压具有很好的治疗作用。干预ACE2-Ang(1-7)-Mas受体轴，有望成为高血压治疗新的方向。脂氧素受体激动剂除了能显著增加ACE2、Ang(1-7)和Mas受体的表达水平外，还能显著增加ACE2的活性，未来有可能成为高血压治疗的新药。