尿囊素铝的药理作用及临床应用研究进展

卢祎萌，吴凌云，汪 豪*(.中国药科大学中药制药系，南京 0009；.无锡济民可信山禾药业股份有限公司，无锡 408)

尿囊素铝 (Aldioxa)化学名为二羟基-(5氧-4-脲基-2-咪唑啉基)氧铝。原料药尿囊素铝为尿囊素与异丙醇铝经熔融、缩合、水解后的反应产物。1962年法国R.cachen等发现尿囊素铝具有良好的抗溃疡效果，20世纪70年代，尿囊素铝片剂等剂型在日本上市，目前已收载于日本、韩国等国家药典[1-2]。临床主治胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎和药物性胃炎等疾病，还可作为外科制剂使用。无锡济民可信山禾药业股份有限公司等制药企业已生产出尿囊素铝片剂(100 mg)、颗粒剂(200 mg)等制剂。

1 药理作用

胃炎和消化性溃疡均属于消化系统的常见疾病，致病原因包括胃酸分泌过多、幽门螺杆菌(HP)感染和非甾体抗炎药(NSAIDs)的不良反应等[3]。胃黏膜屏障的破坏、黏膜损伤及溃疡形成的原因是导致黏膜损害的攻击因子(胃酸、胃蛋白酶、反流的胆汁等)和黏膜的防御因子(黏液-碳酸氢盐屏障、黏膜血流、表皮生长因子、前列腺素、一氧化氮等)失去平衡[4]。尿囊素铝在消化道黏膜中发生水解反应，释放出尿囊素和氢氧化铝，具有抑制攻击因子和增强防御因子的双重药理作用。

1.1抑制攻击因子 尿囊素铝的水解产物氢氧化铝可直接覆盖在胃肠道壁上，形成保护膜，具有抑制H+反向扩散的作用，可抑制胃酸分泌及中和胃酸，降低胃蛋白酶的活性，从而起到黏膜保护作用[5-6]。

1.2促进溃疡愈合 尿囊素铝在有效抑制攻击因子的同时，具有增强防御因子的作用，增加溃疡处黏多糖和碱性磷酸酶的含量，促进溃疡部肉芽组织的生成及胃黏膜上皮组织的再生，从而促进溃疡愈合[7-8]。尿囊素铝制剂对3种不同类型的实验性溃疡，包括应激性溃疡、乙醇性溃疡和幽门结扎性溃疡的形成均有显著的抑制作用[9]。

1.3治疗黏膜损伤 动物实验表明，尿囊素铝可促进胃黏膜微小血管的再生和重建，改善黏膜血流量[10]。黏膜血流可为黏膜细胞供应营养物质和氧气，带走组织中的H+，并向黏膜表面运送HCO3-，调节细胞内的酸碱平衡，也有助于维持上皮细胞的能量代谢，加强蛋白质合成并促进黏膜细胞的修复与更新，保持其超微形态结构的完整性[11-12]。在阿司匹林所致胃黏膜损伤大鼠模型中，与阿司匹林损伤组相比，尿囊素保护组的黏膜血流显著增加，并明显高于氢氧化铝保护组，说明尿囊素是改善黏膜血流量的关键成分[13]。

1.4使体内前列腺素(PG)正常化 尿囊素铝可有效提高PG水平，PG是由花生四烯酸在前列腺素环氧合酶的作用下转化而成，其在局部产生后，通过影响细胞的主动转运和激活腺苷环化酶，刺激黏液的合成和分泌，促进碳酸氢盐的产生，增加表面活性磷脂的生成，加强胃黏膜屏障的疏水活性，引起血管舒张并维持胃黏膜的血流供应，在显著提高消化性溃疡愈合率的同时降低了溃疡的复发率[14]。Dayane Moreira da Silva等[15]研究发现，尿囊素可以维持乙醇所致胃黏膜损伤小鼠的前列腺素E2(PGE2)水平，胃组织中的PGE2水平不仅与尿囊素的抗分泌活性和细胞保护机制有关，而且可能与尿囊素对促炎性细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的作用有关。这也提示尿囊素是尿囊素铝能够提高PG水平的关键成分。

1.5其他作用 Teita Asano等[16]在动物实验中发现，尿囊素铝对于治疗功能性消化不良也具有良好的效果，可能成为治疗功能性消化不良的候选药物。尿囊素铝的尿囊素和氢氧化铝发挥了不同的药理作用，尿囊素可通过对α2肾上腺素能受体的拮抗作用恢复胃排空，氢氧化铝可增加束缚应激大鼠的胃顺应性，但具体影响胃顺应性的机制尚未明确。

2 临床应用

消化性溃疡的常用药物主要分为碱性抗酸药、H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂以及黏膜保护剂。碱性抗酸药、H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂均属于抗酸分泌药物，可以抑制胃酸分泌或中和胃酸，临床上经常联用尿囊素铝和抑制胃酸的药物以增强对消化性溃疡和胃炎的治疗效果。此外，也有文献报道，尿囊素铝可用于治疗肠易激综合征等其他胃肠道疾病，以及用作外科散剂。

2.1治疗消化性溃疡和胃炎 替普瑞酮同样是一种黏膜保护剂，具有广谱抗溃疡作用。近年来，研究者们将尿囊素铝与替普瑞酮治疗消化性溃疡和胃炎的效果进行了对比，通过观察患者的疼痛缓解情况和胃镜结果，表明尿囊素铝组的临床总有效率显著高于替普瑞酮组，值得在临床中进一步推广和使用[5，17-18]。

2.2改善HP感染所致的胃肠黏膜损伤 HP感染引起的胃肠黏膜损伤通常采取质子泵抑制剂和2种抗生素协同作用的三联疗法进行治疗，但随着HP对抗生素耐药日益严重，传统的三联疗法已经不再适合作为根除HP的一线方案，黏膜保护剂等成为应对耐药、提高HP根除疗效的新选择[19-20]。文献报道了尿囊素铝可配合用于三联疗法，治疗组使用尿囊素铝配合雷贝拉唑三联疗法(雷贝拉唑+阿莫西林+克拉霉素)，对照组仅使用雷贝拉唑三联疗法，结果显示，治疗组HP清除率和溃疡愈合总有效率高于对照组，提示尿囊素铝配合三联疗法可有效提高溃疡的治愈率[21]。尿囊素铝联合奥美拉唑三联疗法(奥美拉唑+左氧氟沙星+克拉霉素)的治疗总有效率也高于奥美拉唑三联疗法[22]。此外，当患者因过敏等原因不能使用质子泵抑制剂时，尿囊素铝联合H2受体拮抗剂三联疗法也可获得与质子泵抑制剂三联疗法基本相同的疗效[23-24]。

2.3预防NSAIDs相关性胃肠病 目前预防NSAIDs相关性溃疡的方法通常是使用质子泵抑制剂、米索前列醇等抑制胃酸分泌并保护胃黏膜。林慧萍等[25]将患有风湿性关节炎、骨关节病或其他疾病需要持续使用NSAIDs治疗超过12周的患者分为尿囊素铝组和雷贝拉唑组，分别进行为期8周的用药，并观察2组的临床疗效和不良反应。结果显示，用药8周后，2组的消化性溃疡发生率以及不良反应发生率比较差异均无统计学意义，说明尿囊素铝可用于预防NSAIDs相关性溃疡。

2.4降低溃疡复发率 目前消化性溃疡的治愈率很高，但仍存在复发的问题[26]。汤强等[27]将106例HP感染的活动期胃溃疡患者随机均分为观察组和对照组，观察组第1周采用雷贝拉唑三联疗法，第2～6周给予雷贝拉唑和尿囊素铝，对照组第1周同样采用雷贝拉唑三联疗法，第2～6周只给予雷贝拉唑。结果显示，治疗6周后，观察组的临床总有效率以及胃黏膜活动性炎症改善程度明显高于对照组；随访3个月，观察组的溃疡复发率为3.8%，对照组的复发率为17.3%，2组比较差异有统计学意义。说明尿囊素铝配合雷贝拉唑三联疗法治疗胃溃疡不仅能提高临床治疗效果，而且能降低溃疡的复发率。

2.5用于其他胃肠道疾病 肠易激综合征是一种常见的慢性肠功能紊乱性疾病，吴先国等[12]通过临床研究发现，尿囊素铝对于以腹泻为主型的肠易激综合征具有良好的治疗效果。胆汁反流性胃炎是临床上常见的胃炎，是由含有胆汁的十二指肠内容物异常反流入胃所引起的胃黏膜病变。徐瑛[28]用枸橼酸莫沙必利联合尿囊素铝治疗胆汁反流性胃炎，既能结合反流至胃内的胆酸，又可减少胆酸反流，对胆汁反流性胃炎引起的上腹痛、恶心、饱胀、呕吐胆汁等症状均有较好的疗效。疣状胃炎又称慢性糜烂性胃炎，与胃癌关系密切，合理治疗可有效降低恶变概率。随着内镜技术的发展，可对疣状胃炎患者给予内镜下氩等离子凝固术治疗，并联用质子泵抑制剂和黏膜保护剂、修复剂[29]。胡运平[30]在奥美拉唑三联疗法的基础上行氩离子凝固术联用尿囊素铝对疣状胃炎进行治疗，临床疗效较好。

2.6用于皮肤疾病 尿囊素铝制剂外用可治疗不同的皮肤疾病，包括热创伤、冻伤、褥疮和溃疡等，其作为收敛剂并具有角质分离的作用，与其水解产物尿囊素有关[31-32]。尿囊素具有角质松解、消炎抑菌、抗刺激、麻醉镇痛、促进上皮组织修复以及加快伤口和溃疡愈合的作用，是皮肤科外用制剂以及化妆品中的常用成分[33-35]。此外，尿囊素的存在还提高了铝盐的收敛作用，并消除了一些患者对铝盐过敏而产生的刺激。

3 不良反应

服用尿囊素铝后产生的不良反应较少，个别会出现便秘、稀便或口干等症状，但并不严重。王娟等[36-37]对尿囊素铝联合雷贝拉唑治疗活动期胃溃疡的疗效和不良反应进行了研究，在试验中使用了尿囊素铝联合雷贝拉唑的试验组出现的不良反应症状为口干和便秘，不良反应的发生率分别为5.26%，2.38%。在刘冬冬[38]的研究中，31例消化性溃疡和27例胃炎患者在采用尿囊素铝治疗后，出现不良反应的有4例，临床症状为轻微腹泻、腹痛和腹胀，持续2～3 d后未经处理自行消失，患者的肝肾功能、血、尿常规及便常规与用药前相比未出现显著改变。

4 结语

尿囊素铝临床主治胃及十二指肠溃疡和胃炎等疾病，已有约50年历史，不仅可以单独用药，还可与多种药物联合用药，增强对多种胃肠道疾病的治疗效果并降低溃疡的复发率。此外，动物实验显示，尿囊素铝对于治疗功能性消化不良也具有良好的效果。临床研究发现，尿囊素铝的不良反应较少，停药后可自行消失。随着对其新适应证更深入的药理和临床基础研究，尿囊素铝或将具有更为广阔的临床应用前景。