鸢尾素调节糖脂代谢的作用及其在畜禽生产上的应用前景

王 蕾，李 硕，刘 悦，邹田德*

（1.四川省德阳市人民医院，四川德阳 618000；2.江西农业大学动物科学技术学院，江西省动物营养重点实验室，江西南昌 330045）

鸢尾素（Irisin）是一个新近发现的可分泌型代谢调控因子，由III 型纤连蛋白组件包含蛋白5（Fibronectin Type III Domain-Containing Protein 5，FNDC5）水解产生，主要由骨骼肌、脂肪等组织表达和分泌[1]。FNDC5基因表达具有过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（Peroxisome Proliferator-Activated ReceptorγCoactivator 1α，PGC1α）依赖和运动诱导性[2]。Irisin 可以通过多种途径改善肥胖和糖脂代谢，是一种有效的机体能量平衡调节因子，其促进白色脂肪棕色化，增加能量消耗，并特异性调节肌细胞对葡萄糖的摄取和吸收利用，改善胰岛素抵抗[2]。Irisin 与脂肪代谢相关指标（体质指数、体脂水平等）存在显著相关性，被认为是一种重要的脂类调节剂[3,4]。虽然目前在人医和实验动物上针对Irisin 进行了大量科学研究，但其在畜禽生产上的研究和应用在国内外鲜有报道。本文旨在综述Irisin 调控机体糖脂代谢的作用及其分子机制，并展望Irisin 在畜禽研究和生产上的应用前景。

1 Irisin 概述

1.1 蛋白结构特点与表达 FNDC5 是一种跨膜蛋白，由1 个信号肽、2 个纤连蛋白结构域和1 个嵌入细胞膜的C-端疏水结构域构成，其经蛋白酶水解剪切和修饰后生成含有III 型纤连区域的多肽片段即Irisin，进入血液循环系统到达外周组织[5]。Irisin 是由约112 个氨基酸残基组成的高度糖基化的蛋白质因子，分子质量约为12 ku[6]。Irisin 氨基酸序列具有高度保守性，在不同物种间具有接近100% 同源性[2,7]。这种高度保守性表明Irisin 对生命活动的重要性，并且为目前Irisin 的研究和应用于畜牧生产研究提供了理论基础。最初研究表明，骨骼肌是FNDC5基因表达和Irisin 分泌及储存的主要组织[8]，随后发现FNDC5mRNA 也表达于视神经和脑组织中，少量表达于肾脏、肝脏、胰腺及肺脏中[9]。此外，Irisin 分子还在人的卵巢癌细胞、脑脊液、母乳、唾液及尿液中被发现[10-12]。有研究发现，FNDC5mRNA和Irisin 大量表达于啮齿类和人的脂肪组织中，因此，Irisin 既是一种新型肌肉因子，同时也被称为脂肪细胞因子[4,13]。FNDC5 和Irisin 分子在人和啮齿类动物的血浆和器官组织中广泛表达和分布，提示其可能对动物机体活动有重要调控作用，为相关研究提供了更广阔的空间。

1.2 Irisin 的表达调控FNDC5/Irisin基因表达调控具有PGC-1α依赖性和运动诱导性。骨骼肌中特异性敲除PGC-1α基因小鼠的血浆Irisin 浓度降低72%，而自由跑轮运动3 周后血浆Irisin 含量提高65%[2]。研究表明，运动诱导的FNDC5/Irisin 表达效果受不同运动类型及受试个体差异的影响[9]。在患阿尔兹海默症小鼠模型中，大脑FNDC5/Irisin 表达能够被有氧运动诱导增加[14-15]。有氧运动显著提高肥胖女性血浆Irisin 含量[16]。中老年人的血清Irisin 含量显著低于健康年轻人，经过8 周的耐力训练后，中老年人血清Irisin 含量被诱导增加，但在年轻人中没有应答[17]。也有不同研究发现，高强度间歇训练能够增加年轻人骨骼肌中FNDC5mRNA 表达[18]。在经受血液透析治疗的慢性肾脏患者中，高强度训练并不能提高血浆Irisin 浓度[19]。此外，受试者膳食类型和结构对血清鸢尾素水平的影响效果还存在争议[20-21]，其相关调控机理有待进一步研究。

2 Irisin 的生理功能

2.1 Irisin 调节糖代谢的作用及其机制

2.1.1 抑制糖异生，促进糖原合成 肝脏通过维持糖异生作用和糖原分解，并以糖原形式将多余的葡萄糖储存于肝脏，从而维持糖代谢的动态平衡，在血糖控制中发挥重要作用。磷酸烯醇丙酮酸激酶（Phosphoenolpyruvate Carboxylase Kinase，PEPCK）和葡萄糖6 磷酸酶（Glucose-6-Phosphatase，G6Pase）是肝脏糖异生途径的2 个关键酶，也是Irisin 抑制肝脏糖异生作用的重要靶点。近期研究发现，FNDC5基因表达下调可显著提高人HepG2和小鼠原代肝细胞中PEPCKmRNA 表达[22]。在糖尿病小鼠和人原代肝细胞上的研究进一步表明，Irisin通过AMP 依赖的蛋白激酶（AMP-Activated Protein Kinase，AMPK）通路下调PEPCK和G6PasemRNA的表达，抑制糖异生作用[23-24]。此外，Compound C（AMPK 抑制剂）可降低Irisin 对小鼠肝细胞PEPCK和G6Pase 表达的抑制效果，说明AMPK 信号通路介导Irisin 对糖异生关键酶基因表达的调控[24]。近期研究也表明，Irisin 可通过诱导AMPKα和细胞外信号调节激 酶1/2（Extracellular Signal-Regulated Kinases 1/2，ERK1/2）磷酸化以提高C2C12 细胞和小鼠肌肉组织糖原合成量[25]。此外，有研究发现，在人HepG2 和原代小鼠肝细胞胰岛素抵抗模型中，Irisin 通过激活磷脂酰肌醇3 激酶（Phosphatidylinositol-3-Kinase，PI3K）/蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶（Protein-Serine-Threonine Kinase，Akt）信号通路降低PEPCK 和G6Pase 活性，同时上调糖原合成酶（Glycogen Synthase，GS）活性以促进糖原合成，发挥其维持机体葡萄糖代谢平衡的效应[26]。

2.1.2 特异性调节骨骼肌细胞的葡萄糖摄取和利用 葡萄糖转运是限制糖原合成速率的关键步骤，在糖代谢中起重要作用。Irisin 可增强骨骼肌细胞对葡萄糖的转运和摄取，加速葡萄糖的利用，进而调控糖代谢。在L6 肌细胞上的研究表明，Irisin 可通过诱导活性氧自由基产生和激活AMPK 信号通路以增强葡萄糖摄取[27]。研究发现，Irisin 促进骨骼肌葡萄糖的摄取和转运是通过葡萄糖转运蛋白4（Glucose Transporter 4，GLUT4）迁移实现的，而抑制AMPK 则会阻断Irisin 促葡萄糖摄取的效果，说明Irisin 对骨骼肌细胞葡萄糖摄取能力的调控是依赖AMPK 的[24,28]。近期研究也进一步证实，AMPKα信号途径介导Irisin 对C2C12 肌细胞葡萄糖摄取的调控[25]。

2.1.3 改善胰岛素抵抗 胰岛素抵抗表现为胰岛素作用于靶细胞吸收利用葡萄糖的生理效应下降。FNDC5/Irisin 表达和分泌升高有利于能量消耗，增加机体产热，从而抑制肥胖和提高胰岛素敏感性。给2 型糖尿病小鼠长期皮下注射Irisin 可显著降低饥饿血糖浓度，提高肝脏Akt 磷酸化水平，改善高血糖症和胰岛素抵抗；在人HepG2 和原代小鼠肝细胞胰岛素抵抗模型中，Irisin 通过提高PI3K 表达和Akt 磷酸化水平，改善胰岛素抵抗[26]。而在抑制PI3K 或Akt 表达活性后，Irisin 的代谢调控效应被抵消，说明在胰岛素抵抗模型中，PI3K/Akt 信号途径可能介导Irisin 改善胰岛素敏感性[26]。在人和小鼠胰岛细胞上的研究发现，Irisin 可以促进胰岛素合成和分泌，并通过激活Akt 通路改善胰腺β细胞功能和活性，抑制饱和脂肪酸诱导的细胞凋亡[29]。高脂饮食诱导的肥胖小鼠脂肪组织FNDC5/Irisin表达下调与循环Irisin 水平降低存在显著相关性，同时导致骨骼肌中胰岛素信号通路相关分子的磷酸化水平降低，诱发胰岛素抵抗。体外试验发现，Irisin 可通过提高Akt 和ERK 磷酸化水平，改善棕榈酸诱导的小鼠C2C12 肌细胞胰岛素抵抗[30]。肌肉生长抑制素（Myostatin，MSTN）活性抑制诱导产生的Irisin 是改善高脂饮食饲养小鼠胰岛素敏感性的关键调控因子，这种胰岛素敏感性改善与显著降低肌肉和脂肪组织炎症因子表达以及增加肌肉脂肪酸氧化和促进白色脂肪组织褐变有关[31]。此外，MSTN-/-梅山猪血清Irisin 浓度和肌肉FNDC5 表达显著增加，胰岛素敏感性得到显著提高[32]。近期研究发现，Irisin可增强C2C12 细胞线粒体功能，并通过p38 丝裂原活化蛋白激酶38（p38 Mitogen Activated Protein Kinase，p38 MAPK）/PGC-1α信号通路促进细胞自噬，显著降低胰岛素抵抗[33]。

上述研究结果表明，Irisin 主要通过AMPK 和PI3K/Akt 信号通路参与调节机体葡萄糖代谢稳态，同时改善胰腺β细胞功能和活性，进而调控糖代谢。

2.2 Irisin 调节脂肪代谢的作用及其机制

2.2.1 促进脂肪酸氧化，抑制脂肪合成 除在糖代谢中发挥重要作用外，Irisin 可调节细胞脂肪酸氧化能力，抑制白色脂肪沉积。过氧化物酶体增殖物激活受体α（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-α，PPARα）是调控脂质代谢和脂肪酸氧化的关键转录因子[34]，同时也是FNDC5/Irisin 的下游靶分子[2]。AMPK 可通过上调PPARα促进脂肪酸氧化[35]。FNDC5-/-小鼠肝脏基础和禁食诱导的脂肪酸氧化相关基因表达和AMPK活性显著降低，而AICAR（AMPK 激动剂）可缓解FNDC5基因缺失引起的肝脏脂肪酸氧化功能受损，降低甘油三酯含量。同时，WY14643（PPARα激动剂）可上调FNDC5-/-小鼠肝脏PPARα靶基因的表达，而体外试验也发现，WY14643 可有效抑制棕榈酸诱导的肝细胞脂质沉积，说明FNDC5 对脂肪酸氧化的调控是依赖AMPK/PPARα通路的[36]。在高糖高脂干预肌细胞模拟糖尿病体外模型中，Irisin 通过激活AMPK 信号途径促进细胞的脂肪酸氧化[24]。在进食和饥饿条件下，FNDC5-/-小鼠肝脏脂肪从头合成基因表达上调和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（Mammalian Target of Rapamycin Complex 1，mTORC1）活性通路激活，肝脏脂肪变性加强，而雷帕霉素（mTORC1 特异性抑制剂）可改善FNDC5-/-小鼠肝脏异常增高的脂肪合成，说明FNDC5 可能是通过mTORC1 通路抑制脂肪合成[36]。此外，Irisin 可抑制人皮下和内脏前体脂肪细胞成脂分化，降低脂质沉积[3,37]。近期研究表明，Wnt 信号通路介导FNDC5/Irisin 对3T3-L1 前脂肪细胞成脂分化的负调控[38]。

2.2.2 促进白色脂肪组织棕色化 已有研究表明，Irisin是促进白色脂肪向棕色脂肪转变并启动机体适应性产热作用的重要代谢调控因子[2]。Irisin 作用于人和小鼠皮下及内脏前体脂肪细胞显著提高解偶联蛋白1（Uncoupling Protein 1，UCP1）基因表达，诱导白色脂肪组织褐变，其棕色化效应依赖于p38 MAPK/ERK信号通路[3,37,39]。此外，Irisin 是脂联素表达的上游信号，其通过诱导脂肪组织细胞特异性表达和分泌脂联素，进而调控UCP1表达[40]。进一步研究发现，Irisin 可通过激活血红素氧合酶1（Heme Oxygenase-1，HO-1）/脂联素信号轴改善高脂饮食肥胖小鼠血管周围脂肪组织功能紊乱，诱导其发生棕色化[41]。而树莓多酚可诱导高脂饮食小鼠白色脂肪组织FNDC5/Irisin 表达，促进棕色化效应，增强机体能量消耗，其作用机制可能与AMPK/Sirtuin 1（Sirt1）信号通路有关[42]。FNDC5基因功能缺失显著减弱运动诱导的小鼠白色脂肪棕色化效应[43]。近期研究表明，Irisin 呈剂量依赖性地上调肥胖小鼠脂肪、肝脏、肾脏、心脏和大脑等器官组织的UCP1基因表达，说明其产生的生理效应是全身性的[44]。

上述结果表明，Irisin 可抑制脂肪从头合成，促进脂肪酸氧化和白色脂肪棕色化，增加能量消耗，进而调控脂肪代谢，其作用机制与AMPK/mTORC1 和p38 MAPK/ERK 信号通路有关。

3 Irisin 在畜禽生产上的应用前景

从2012 年首次被发现至今，Irisin 调控能量代谢的作用得到了生命科学和医学研究人员的广泛关注，被认为是预防和治疗肥胖及相关代谢性疾病的潜在靶点。虽然目前尚缺乏Irisin 在畜禽生产上的研究，其应用方案及效果、使用剂量和成本等问题还不清楚，但已有研究报道了FNDC5 在猪[45]、鸡[46]和牛[47]不同器官组织中的表达，其中在肌肉组织中的表达最为丰富。进一步研究发现，FNDC5 可刺激猪原代脂肪细胞增殖并促进棕色化标志基因表达[45]。上述研究结果提示，Irisin 完全有可能在畜禽试验研究和生产的某些领域中得到应用，从而达到改善动物健康，提高养殖效率的目的。

3.1 在畜禽肉品质调控研究方面 肌纤维发育和肌内脂肪沉积是肌肉生长过程中的2 个既独立又相互联系的生物学过程，两者共同影响畜禽的肉品质。肌纤维类型组成直接影响肌肉的肉色、嫩度、pH、系水力、肌内脂肪含量和风味口感等肉品质性状，显示出其在调控畜禽肉品质中的重要性。已有研究表明，PGC-1α参与调节骨骼肌的发育和代谢，是促进骨骼肌纤维类型转化（特别是氧化型肌纤维生成）的关键调控因子[48]，其主要生理功能表现为改善运动功能、缓解肌肉萎缩、改善衰老性肌肉丢失、修复线粒体功能、促进糖原合成和脂肪酸氧化及提高胰岛素敏感性等[49]，已成为干预和治疗相关代谢疾病的重要靶标，这为理解PGC-1α关联Irisin 途径与氧化型肌纤维生成提供了理论基础。研究发现，运动训练一方面促进FNDC5基因表达和Irisin分泌[14]，另一方面增加肌肉非酵解型纤维比例，减少酵解型纤维比例[50]。此外，线粒体含量增加是氧化型肌纤维生成的重要标志，也是Irisin 调控作用的结果。这些研究提示，Irisin 途径可能与骨骼肌纤维类型转化存在显著相关性，其直接参与调控氧化型肌纤维生成相关基因表达的作用机制还需深入研究。由于Irisin 与氧化型肌纤维生成相互关联，其必将在调控畜禽肌肉生物学特性中发挥重要作用。一方面，可能成为肉质性状的重要分子标记，并为遗传选育提供新的靶点。研究表明，FNDC5/Irisin基因多态性与2 型糖尿病患者脂类分布和颈动脉粥样硬化易感性相关[51-52]。另一方面，为畜禽肉品质营养调控技术研发提供新依据。由于Irisin 具有糖脂代谢调节功能，且omega-3 脂肪酸、视黄酸、树莓多酚和绿豆蔻等营养物质可诱导FNDC5/Irisin 表达和分泌[42,53-55]，这为利用营养手段影响FNDC5/Irisin 表达进而调控畜禽健康和肉品质提供了可能。虽然FNDC5/Irisin 信号通路直接介导营养物质调控肉质研究尚未见报道，但FNDC5/Irisin 受上游PGC-1α调控，PGC-1α的营养调控研究可提供相关参考。

此外，肉的嫩度和多汁性主要取决于肌内脂肪含量，如何在保证瘦肉率和降低外周脂肪沉积的同时提高肌内脂肪含量已成为改善畜禽肉品质的另一研究热点。在猪原代脂肪细胞上，FNDC5 能够促进细胞增殖和分化，并增强脂肪棕色化标志基因表达[45]。MSTN-/-梅山猪骨骼肌质量、血清Irisin 浓度和肌肉FNDC5 表达增加，且通过激活PGC-1α诱导皮下白色脂肪发生棕色化[32]。由于Irisin 在脂质代谢方面具有重要调节功能，充分发挥其抑制白色脂肪从头合成并促进前脂肪细胞棕色化效应可能是调控畜禽肌内脂肪发育的重要途径之一。

3.2 在家禽脂肪肝变性研究方面 家禽脂肪肝综合征是以肝脏脂肪变性为特征的营养代谢性疾病，主要发生于蛋鸡产蛋高峰期，直接影响养禽业生产效率。Irisin具有抑制脂肪合成，促进脂肪酸氧化的作用，其可能成为预防和治疗家禽脂肪肝变性的重要靶点。研究发现，在棕榈酸诱导的小鼠脂肪变性肝细胞上，Irisin通过抑制蛋白精氨酸甲基转移酶3（Protein Arginine Methyltransferase 3，PRMT3）下调脂肪生成基因（如ACC、FAS、SREBP-1c等）的mRNA 表达和转录活性，同时降低炎症因子（如NFκB、COX-2、p38等）和过氧化物的表达，从而缓解肝细胞氧化应激，促进脂肪利用[56]。近期研究表明，Irisin 作用于肥胖小鼠显著降低血液脂质浓度，改善肝脏和外周胰岛素敏感性，并通过提高肝脏UCP1基因表达增加能量消耗[44]。禁食显著提高了FNDC5-/-小鼠血清甘油三酯和游离脂肪酸浓度，导致肝脏异位脂肪沉积；在进食条件下，FNDC5 通过激活AMPK 显著降低高脂饮食小鼠肝脏和血清甘油三酯、游离脂肪酸和总胆固醇水平，抑制肝脏脂肪生成基因的表达，从而有效改善肝脏脂肪变性[36]。因此，FNDC5/Irisin 为家禽脂肪肝变性机制研究提供了新的途径。由于Irisin 的分泌及其前体蛋白FNDC5 的表达受饲粮营养素调节，通过营养手段促进Irisin 表达，可以改善家禽脂质代谢紊乱诱导的肝脏脂肪变性，降低或消除脂肪肝及其相关疾病对养禽业生产效率的不利影响。

4 小 结

综上所述，Irisin 是一种新发现的糖脂代谢调控因子，充分发挥其在抑制肝脏糖异生、增加骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取和利用、改善胰岛素抵抗、减少脂肪合成以及促进脂肪酸氧化和白色脂肪棕色化等方面的作用，学术和实践意义重大。目前Irisin 的研究更多集中在人类医学和实验动物方面，缺乏在畜禽上的试验和应用，仅有的研究主要报道了FNDC5/Irisin 在猪、鸡和牛不同组织中的表达规律。深入研究FNDC5/Irisin 通路在畜禽肉品质性状形成和肝脏脂质代谢调控中的介导作用，将为优质、健康和高效的畜禽生产提供新的科学依据。