新型冠状病毒疫苗免疫策略的强化和优化

吕晓亚，宋 磊，马 昭，王曙光，马 豪，邵一鸣，武治印#

1.国家卫生健康委医药卫生科技发展研究中心，北京 100032；2.中国疾病预防控制中心，北京 102200

疫苗是终结传染病的“终极武器”。历史上，天花、脊髓灰质炎等传染病的有效控制或消灭均得益于疫苗的应用；疫苗拯救了数以亿计的生命。中国于20 世纪80 年代开始实施计划免疫，21 世纪初扩大免疫规划，逐步实现了消灭脊髓灰质炎［1］，2006 年后无新增白喉病例，乙型肝炎、乙型脑炎、流行性脑脊髓膜炎等传染病发病率大幅下降［2］。新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）疫情暴发以来，在党中央的坚强领导下，在人民生命健康至上的理念驱动下，中国发挥制度优势，创新工作机制，新型冠状病毒疫苗（简称新冠疫苗）的研发、生产、使用取得显著成绩。中国新冠疫苗的成功研制和防疫政策的积极实施，为国内疫情防控赢得时间，为全球团结抗疫做出重大贡献。

本文通过回顾新中国成立以来疫苗使用的成效，梳理国内外新冠疫苗研发、生产、使用的进展情况，对调整免疫策略、开展加强免疫、推进老年人群接种、实施免疫规划等问题进行研究分析，旨在为新冠疫苗下一步免疫策略的强化和优化提出建议。

1 沿袭历史轨迹，推动卫生发展

新中国在成立之初，高度重视卫生工作，制定了以人民健康为中心的“面向工农兵、预防为主、团结中西医、卫生工作与群众运动相结合”的卫生方针，通过大力推进科学防治、群防群控和联防联控的措施，从根本上提升了人民的健康水平，从1949年到20世纪80年代初人均期望寿命翻了一番［3］。中共十八大以来，中国政府秉承“以人民为中心”的理念，构建了覆盖全民的医疗卫生服务体系和医疗保障体系。同时，预防为主的卫生工作方针得到进一步贯彻，疫苗研发、生产工作和公共卫生机构建设不断加强，为新时期卫生方针的落实提供了重要支撑，在快速控制各类传染病流行过程中发挥了重要的作用。在政府的科学布局和大力支持下，中国疫苗研发机构和生产企业独立自主研发、生产了15 种疫苗用于儿童计划免疫；通过引进技术又研发了一系列二类疫苗用于全民免疫规划，很好地满足了中国14 亿人口的疫苗需求。新冠肺炎疫情在全球蔓延，已成为百年未遇的国际公共卫生紧急事件，对全球各国主要的医疗体系和应急能力提出了挑战。全球各国通过疫苗接种和疫情管控，控制疫情发展，维持社会稳定。

2 合力攻关，加速新冠疫苗研发

新冠肺炎疫情发生之初，党中央提出了“坚定信心、同舟共济、科学防治、精准施策”的基本方略，中国当即部署了5条疫苗研发技术路线，组织研发机构和企业联合攻关。在原有坚实的疫苗研发和产业基础上，依托国家的强有力支持，经过疫苗研发人员和研发单位的不懈努力，5条技术路线的新冠疫苗先后完成基础研究，进入临床试验。

中国在疫苗研发过程中，坚持多方联动，组织全国优势力量进行联合攻关、研审联动，在不减少程序、不降低标准、保证安全的前提下，加快疫苗研发进程。攻关单位不计成本地进行研发备份，集中优势力量全力攻关，将必需的研究阶段由分步串联调整为合理并联，缩短研发时间。实验动物机构率先研究建立新冠肺炎的动物模型，确保第一时间开展疫苗攻毒保护实验，获得有效性研究数据。国家药检机构、药审机构按照有关应急法律法规的要求，提前介入、滚动审评、前置检验、平行检定，将审评、检验贯穿于研发全过程。

研审联动和协同作战的工作方式快速有效地推动了中国疫苗研发进度，使中国新冠疫苗研发始终处于全球第一方阵。目前，中国已有26 款新冠疫苗进入临床试验阶段，占全球总数的19%；14 款疫苗在境外获批开展Ⅲ期临床试验，占全球总数的28%；7 款新冠疫苗获国家药品监督管理局（简称国家药监局）批准附条件上市或紧急使用，占全球总数的30%［4］。此外，中国有2款新冠疫苗［北京生物制品研究所有限责任公司（简称北京生物）新冠灭活疫苗、北京科兴中维生物技术有限公司（简称北京科兴）新冠灭活疫苗］纳入世界卫生组织紧急使用清单（Emergency Use Listing），占世界卫生组织紧急使用清单总数的25%［5］。

3 以人民为中心，推广疫苗使用

新冠肺炎疫情在全球暴发，中国面临疫情输入的巨大风险。同时，国内疫情反弹压力持续存在。为此，中国积极推进新冠疫苗的紧急使用工作。根据疫情防控需要，当新冠疫苗在中国境内完成Ⅰ、Ⅱ期临床试验并获得良好的安全性和免疫原性结果时，国务院应对新型冠状病毒肺炎疫情联防联控机制科研攻关组疫苗研发专班于2020年开始组织专家进行多轮论证，形成并上报意见，按照《中华人民共和国疫苗管理法》［6］有关要求，经国家卫生健康委员会建议，国家药监局先后批准多款新冠疫苗紧急使用。

为保障一线医疗和防疫人员、口岸工作人员、城市运行保障人员、出国人员等高感染风险人群的生命安全，维护社会稳定，基于《中华人民共和国疫苗管理法》和《中华人民共和国药品管理法》［7］有关规定，并参照世界卫生组织有关规则，在知情同意、自愿接种的前提下，中国于2020 年7 月开始依法在上述重点人群中紧急使用新冠疫苗。这是全球最早批准和使用新冠疫苗的案例，及时为中国有职业暴露风险人群提供了疫苗的免疫防护，促进了中国的防疫工作，对全球防疫也具有示范作用。

2021 年初始，在中国首批新冠疫苗完成境外Ⅲ期临床试验后，由国家药监局主导，对新冠疫苗临床试验数据合规性开展了系统的评审工作，先后批准了北京生物、北京科兴、武汉生物制品研究所有限责任公司（简称武汉生物）的灭活疫苗，军事科学院军事医学研究院联合康希诺生物股份公司（简称康希诺）研发的腺病毒载体疫苗附条件上市。之后，中国政府对全民新冠疫苗接种工作进行了科学部署和有序推进。

接种的第一阶段从18～59岁的人群开始，先期在流动性较大的人群中建立起免疫屏障，助力“外防输入、内防反弹”的总体防疫策略。同时从国外大规模接种疫苗人群和国内的临床试验中，获取更多高年龄组和儿童的疫苗安全性数据，为下阶段扩大接种做好铺垫。在获得足够的安全性数据以及即将完成第一阶段接种目标之际，中国政府启动了老年人群和12～17岁青少年人群的疫苗接种工作。目前，中国新冠疫苗的接种工作已经有序推进至3～11 岁儿童。至2021 年12 月初，中国已经接种了25.53 亿剂新冠疫苗，不仅疫苗接种总量全球第一，人口接种率也处于全球前列。

4 动态调整，持续优化免疫策略

当前全球新冠肺炎疫情防控的形势发生了3点重要的变化。一是全球疫情持续在高位反复，疫情发生地逐渐靠近我国。例如，2021 年9 月末全球新冠肺炎日增病例由2020 年的32 万增至48 万，2020 年病例报告排名前10位中没有亚洲国家，2021 年则半数为亚洲国家［8］，大大增加了“外防输入”的压力。二是全球新型冠状病毒（简称新冠病毒）流行株已由传播能力倍增的变异株取代，既提高了国内群体免疫的门槛，又增加了“内防反弹”的难度。特别是，近期非洲南部出现的奥密克戎（Omicron）变异株，被正式报告仅几日即被世界卫生组织列为“值得关注的变异株”（Variant of Concern，VOC），可能给疫情防控特别是疫苗接种带来更严峻的挑战［9］。三是随着距离新冠疫苗末次接种时间的延长，人体免疫保护能力消退明显，变异株的出现又加速了这一进程［10-13］。为应对上述疫情的新形势和新挑战，可采取以下措施来优化新冠肺炎疫情防控措施和免疫策略：①教育和调动公众积极参与群防群控。通过宣传教育，使民众认识到当前的疫情防控压力未减反增，防控要求应落实到个人，帮助民众克服防控疲劳，倡议民众积极配合政府查漏补缺，保证政府常态化防疫的各项措施落实到位。②适时提高群体免疫屏障的门槛。由于当前在全球流行并屡次见于中国反弹疫情的新冠病毒德尔塔变异株的基本再生数R0已增至5～9.5［14-15］，应该及时调整疫苗群体免疫屏障门槛。根据门槛值的计算公式［（1-1/R0） ×100%］［16］，需把群体疫苗接种率由66%提高到83%。考虑到疫苗保护率不是100%，为实现针对变异株的群体免疫，建议将疫苗接种率提高到90%，才有可能有效控制变异株在人群中的传播。

5 应对免疫消退，推进加强免疫

疫苗诱导的免疫保护力在接种后会随时间而消退，这是免疫反应的自然规律，也是疫苗持久性研究的永恒主题。国内外的新冠疫苗无论是灭活疫苗、腺病毒载体疫苗，还是重组蛋白疫苗，或mRNA 疫苗，完成免疫程序一段时间后人体都会逐渐出现免疫消退，虽然下降速率有所差异，但约6个月后都因保护力降低而需要进行加强免疫。例如，在以色列开展的研究［17］表明，辉瑞（Pfizer）mRNA 疫苗对免于新冠病毒感染的保护率从最初的90%下降至半年后的39%；在智利开展的研究［18-19］表明，北京科兴灭活疫苗的保护率预估从最初的66%下降至5个月后的56%。

国内外高度关注加强免疫。加强免疫分为同源加强和异源加强；同源加强是指利用相同技术路线的新冠疫苗开展后续的加强免疫，异源加强则是采用不同技术路线的新冠疫苗进行加强免疫。同源加强方面，目前，国际上包括辉瑞和莫德纳（Moderna）的mRNA疫苗、强生（Johnson& Johnson）的腺病毒载体疫苗均开展了同种技术路线新冠疫苗加强免疫的研究。中国的研究结果［20］发现，间隔6 个月注射加强针提升中和抗体水平效果最佳，可达5倍以上。美国、以色列等国根据疫情防控需要，已在本国推行同源加强免疫。中国根据前期加强免疫接种研究结果，基于对疫苗的安全性、免疫原性等因素的考量，现阶段采取的是北京生物、北京科兴和武汉生物的灭活疫苗，以及康希诺的腺病毒载体疫苗的同源疫苗加强免疫，并已在全国进行了大规模接种。通过后期的跟踪研究［21-24］，发现同源疫苗加强免疫具有良好的安全性和免疫原性。

同时，国内外研究人员也在积极探索异源加强免疫的保护效果。智利对接种2 剂北京科兴灭活疫苗5 个月后的约200万人的群体，分别采用北京科兴灭活疫苗、辉瑞mRNA 疫苗和阿斯利康（AstraZeneca）腺病毒载体疫苗进行加强免疫，发现疫苗的总体保护率从56%分别提高至80%、90%和93%，对患者免于住院的保护率从84%分别提高至88%、87%和96%［18-19］，由此可见加强针在减少新冠病毒感染和患者住院方面具有明显的作用。这一结果被中国香港中文大学近期的一项研究成果［25］所证实，已接种2 剂北京科兴灭活疫苗者分别用辉瑞mRNA疫苗和原疫苗作为加强针，前者能比后者诱导更高的中和抗体水平，使用辉瑞mRNA 疫苗加强免疫后人体针对野生株，贝塔、伽马和德尔塔变异株假病毒的中和比例分别为96.83%、92.29%、92.51%和95.33%，高于北京科兴疫苗的57.75%、38.79%、32.22%和48.87%。但有数据显示，mRNA 疫苗引起不良反应（注射部位疼痛肿胀，以及疲劳感、发烧和心肌炎等全身反应）的比例更高。近日，金荣华团队报道了用重组蛋白疫苗作为加强针的研究结果，发现在接种过2剂灭活疫苗的正常人体中，第3 剂重组蛋白疫苗诱导的中和抗体水平分别是第3 剂灭活疫苗的1.6倍（野生株）至2倍多（各变异株）［26］。此外，使用非注射剂型疫苗作为加强针也是一个有待研究的问题。如陈薇团队近期开发的雾化吸入腺病毒载体疫苗，具有潜在的诱导呼吸道黏膜免疫的效果，有可能对阻断变异株传播发挥重要作用［27］。

此外，中国各地研究团队对2021年在广州（5月）［28］、江苏（7月）和内蒙古（10月）发生的疫情进行调查（内部资料）后认为，在广州和江苏两地可以观察到新冠疫苗对病毒感染、发病和重症有明显的预防作用，内蒙古重型病例数有所增加，但相比未接种疫苗者，多数接种疫苗者能更快由重型转为普通型。通过比较发现，3个地区人群接种疫苗的情况，除接种率随时间推移逐步升高外，其他均无明显差异。因此推测主要差异可能是5月和7月发生的疫情正值疫苗诱导的免疫反应的强势期，10月的疫情则处于免疫反应的消退期。这一现象提示中国多数接种疫苗的人群对新冠病毒的免疫反应有所减退，需要进行加强免疫。这点对于应对当前的新冠病毒德尔塔及新变异株，面对世界其他地区新冠疫情的严峻事态，以及保障2022 年北京冬季奥运会的安全运转都是十分重要的。做好人群加强免疫，重点工作可从以下3个方面着手：①加快推进重点地区和重点人群的加强针接种，提升高风险人群的中和抗体水平。②改变既往以疫苗企业为主的研究模式，建议国家授权相关研究机构开展系统研究，打破疫苗研发创新和疫苗生产企业的界限，形成产学研用结合的机制，找到最佳的加强免疫疫苗组合和最佳免疫策略，以诱导更持久、更广谱的免疫保护。③继续采取“动态清零”策略，维持国内经济社会长期稳定发展。

6 推进全人群免疫，加快老年人群接种

老年人在整体疫情防控中地位特殊，他们是社会中较为脆弱的群体，如果老年人群中的疫情防控不够完善，整体防控成果亦会付之东流。全球各国的调查数据均证实，老年人自身免疫力较低下，对新冠病毒普遍易感，且感染后发生住院、重症和死亡的风险显著高于成年人和儿童。美国疾病预防控制中心的数据［29］显示，与18～29 岁人群相比，50～64 岁、65～74 岁、75～84 岁和85 岁及以上人群感染新冠病毒后的死亡风险分别提高了25、65、150 和370 倍。当前，尽管中国总体疫苗接种率已近80%，但各年龄组的接种率并不平衡，老年人群的接种率明显偏低，且年龄组越高接种率越低，这是群体免疫屏障中的短板，面对德尔塔及新变异株存在疫情大范围传播的隐患。

为解决老年人疫苗接种率偏低的问题，实现“应接尽接”，建议采取以下综合措施予以推进：①在介绍接种新冠疫苗可补齐免疫屏障短板的同时，重点宣传疫苗接种可大幅降低老年人感染后的病死率，维护自身健康。②应说明中国国内接种的主要疫苗的安全性良好，不良反应发生率较低，且在国外90 岁以上的老年人群中也表现出良好的安全性［18］。③应说明中国疫苗在大规模应用中对老年人的保护性很好。阿根廷卫生部报告，北京生物的灭活疫苗对60 岁及以上人群免于新冠肺炎死亡的保护率为84%［30］。在智利约1 020 万人的真实世界研究［18］中发现，北京科兴灭活疫苗对60 岁及以上老年人感染新冠病毒后免于住院、重症和死亡病例的保护率分别达到85.3%、89.2%和86.5%。④针对老年人行动不便、难以到现场接种的情况，可增加社区和上门服务接种，解决好疫苗接种“最后一公里”的服务问题。

7 纳入免疫规划，促进全民接种

中国现行的《中华人民共和国基本医疗卫生与健康促进法》［31］《中华人民共和国疫苗管理法》《中华人民共和国传染病防治法》［32］明确规定，疫苗分为“免疫规划疫苗”和“非免疫规划疫苗”两类。其中，免疫规划疫苗是指政府免费向公民提供，公民应当依照政府的规定受种的疫苗，充分体现了权利与义务的结合；非免疫规划疫苗指由公民自费并且自愿受种的其他疫苗。

当前，中国新冠疫苗并未纳入免疫规划，属于非免疫规划类疫苗。目前普通民众仍是在知情同意和自愿的前提下进行接种，而非依法义务接种。由于这一情况，加上受反疫苗思潮或是片面强调个人权利观点的影响，导致一部分人并未意识到主动接种新冠疫苗的重要意义而出现“疫苗犹豫”［33］，即延迟或拒绝接受新冠疫苗接种。这就造成了防疫需求与法律支撑的脱节，使得一部分人群处于易感状态。当前全球新冠肺炎疫情持续蔓延，我国防疫压力持续加大，片状的散发性聚集性疫情持续发生，因此全民接种新冠疫苗具有极度的紧迫性和现实性。

《中华人民共和国疫苗管理法》第五十条明确规定：“县级以上地方人民政府卫生健康主管部门根据传染病监测和预警信息，为预防、控制传染病暴发、流行，报经本级人民政府决定，并报省级以上人民政府卫生健康主管部门备案，可以在本行政区域进行群体性预防接种。”如果需在全国层面进行群体性预防接种，则“应当由国务院卫生健康主管部门决定”。近期，一些欧洲国家如德国、奥地利等为了控制疫情，已经依法将特定人群纳入法定义务接种的范围，各国也相继把疫苗接种作为发放入境签证的先决条件。

基于以上法律规定和中国整体疫情防控的急迫性，将新冠疫苗纳入免疫规划疫苗具有现实的必要性、科学的严谨性、政策的合法性，同时也契合以人民健康和生命安全为中心的宗旨。借鉴免疫规划疫苗推行的成功经验，将新冠疫苗纳入免疫规划行列，有助于更好地建立全民免疫屏障，从根本上阻断新冠肺炎疫情的传播。笔者认为，若将新冠疫苗纳入免疫规划疫苗，操作方向可尝试从以下5 个方面展开：①在国家卫生健康主管部门指导下，省级人民政府可依法将新冠疫苗纳入免疫规划疫苗。②可以选取某一地区作为试点，在当地进行新冠疫苗的免疫规划接种，但在方法上强调正面鼓励为主，以及对未接种人群在交通、聚会、出入公共场合方面采取必要的限制措施，为全国范围的开展提供借鉴和支撑。③保证新冠疫苗研发、生产、储运的安全性、可靠性，切不可因这些方面的疏漏导致民众对于疫苗信心的丧失。④做好新冠疫苗接种经费的安排和调度，保证新冠疫苗纳入免疫规划疫苗行列后能够有充足的国家经费支持。⑤加大宣传力度，告知大众接种免疫规划疫苗是每个公民的义务，主动进行新冠疫苗接种不仅利于自己，更是对家人和整体社会的保护，在全社会形成新冠疫苗接种的共识。

8 结语

新冠肺炎疫情的全球肆虐，改变了人们对于传染病的认知，也影响了人类的生活方式。对于新冠肺炎疫情的应对不仅是某一国家或地区卫生服务体系的考验，更是对其政治、经济、文化的综合考量和社会治理能力的测试。中国通过前期严格有效的疫情防控策略快速控制住疫情传播，之后利用制度优势，快速进行新冠病毒疫苗研发和应用，并在全国迅速建立免疫屏障。但是由于全球的疫情反复、免疫消退和病毒变异，中国的免疫接种策略应向加强免疫和提高老年人群接种率方向靠拢，为免疫策略查漏补缺，巩固来之不易的疫情防控成果。当然，更应通过法律形式将新冠疫苗纳入免疫规划，于根本上将疫苗接种变为公民的权利和义务，加快全民接种，共筑免疫长城。