中医药治疗糖尿病肾病机理探讨∗

刘志超，高晟玮，王振兴，唐 倩，王保和

1 天津中医药大学，天津 301617；2 天津中医药大学第二附属医院

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）目前糖尿病发展进程中最严重的并发症之一，现已成为终末期肾病的主要原因，亦是糖尿病患者的主要死亡原因之一。据流行病学统计报告显示，世界范围内的糖尿病患者将在2030 年左右达3.66亿人次，同时DN患者人数将突破1亿［1］。DN发病机制较为复杂，涉及遗传、糖代谢紊乱、血流动力学、氧化应激作用、炎性反应及细胞因子、自噬等诸多方面因素［2］。

DN 审其病因病机，可认为是一种本虚标实，虚实夹杂之证。《黄帝内经》载：“五脏柔弱者，善病消瘅”，明确指出五脏虚弱是消渴及消渴肾病发病的内因，体现了中医整体观辨证思路，印证了DN不是某一脏腑病变的结果，而是多脏腑功能失调的合并作用。有学者［3］将本病的发生发展与肝脾肺肾相联系进行辨证理论分析；亦有学者［4-5］从心肾不交论治DN，并认为其是DN发生发展的重要病机之一。DN 常出现的痰湿水饮、瘀血、浊毒既为致病之标，也是病理产物，因此治疗时应标本兼顾，补虚祛邪并重。近年来DN 的治疗成为医学关注的焦点之一，分期诊治是中西医一致认可的诊治方法，也是目前应用最多的一种诊治方案，随着疾病进程动态变化，治疗手段也不同［6］。现今，DN在国际上公认的病程分期是Mogensen 分期法，症状较轻且尿蛋白可恢复正常的Ⅰ期、Ⅱ期，微量白蛋白尿期（Ⅲ期，也称为早期DN），大量白蛋白尿期（Ⅳ期）和病情严重的肾功能衰竭期（Ⅴ期）。中医根据证型可分为早期、中期、晚期。其中，早期相当于Mogensen 分期Ⅰ～Ⅲ期，常见肝肾阴虚、脾肾气虚及气阴两虚；中期相当于Mogensen 分期的Ⅳ期，常以正虚邪实为特征，以气阴两虚为主，常因脾肾亏虚而夹瘀、夹湿；晚期相当于Mogensen分期的Ⅴ期，以气血阴阳俱虚为主，兼实邪，湿毒上逆，肾功能逐渐衰竭［7］。

1 中医不同证型及治疗

1.1 早期

1.1.1 肝肾阴虚 消渴内热日久，消耗津液，证属肝肾阴虚，患者常伴耳鸣头晕、腰膝酸软、视物模糊、舌红苔少、脉细弦等症状，治则为滋补肝肾。李新华教授［8］常选用淡盐水送服加减六味地黄丸，其重用生地黄，气薄味厚，用以滋培肾水，取“壮水之主，以制阳光”之意。张法荣教授［9］善用滋水清肝饮治疗，强调滋阴养血，清热疏肝。实验研究［10］发现中药复方制剂六味地黄丸可以抑制TGF-β1-smad 信号通路，进而保护肾脏功能；研究者还发现通过运用滋阴益水治疗肝肾阴虚之糖尿病肾病，能够改善血糖、血脂等指标，亦能够减低24 h 尿蛋白、尿β2-微球蛋白（Urineβ2-microglobulin，β2-MG）、内生肌酐清除率（the endogenous creatinine clearance rate，Ccr），从而减少靶器官损伤，延缓DN进展［11］。

1.1.2 脾肾气虚《辨证录》中提到：“夫消渴之症，皆脾坏而肾败。”可见，消渴与脾肾两脏密切相关，薛青［12］认为早期DN 病机在于脾不摄精，肾气不固，精微下泄。临床常见小便频数或清长，或浑浊如脂膏，神疲乏力，不欲饮食，甚至肢体浮肿，舌淡胖苔簿白，脉细等表现；治法常益气补肾，健脾益肾摄精等。刘涛等［13］研究发现益气补肾方联合西药较单独使用西药能提高脾肾气虚证患者临床疗效，认为作用机制可能与抑制DN 患者炎症反应，改善血管内皮功能受损有关。陈莉等［14］研究发现益气补肾法可降低早期DN 脾肾气虚证患者尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）及24 h 尿微量蛋白定量（urinary microalbumin,mAb），尿白蛋白/肌酐比值(Urinary albumin/creatinine ratio，UACR)，降低超敏C反应蛋白（hypersensitive-C-reactive-protein，hs-CRP），同型半胱氨酸（homocysteine，hCY）、胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatin C，CysC)，改善DN脾肾气虚证患者肾脏微炎症状态，进而改善临床症状。

1.2 中期

1.2.1 气阴两虚 疾病早期常以或气虚、或阴虚为始，日久亏耗，导致阴损及阳，阳损及阴，从而形成气阴两虚、脾肾亏虚，故此证常出现早期后段以及中期。此期主因病久，又常因虚致实，导致产生病理产物瘀、湿、痰等，在临床以气阴两虚夹瘀夹湿之证多见，临床表现常见乏力、纳呆、水肿、潮热及盗汗等。故治疗宜用益气养阴、活血通络、祛湿化浊等治法。马居里［15］常用参芪地黄汤（党参、黄芪、生地黄、山药、泽泻、白术、丹参、山萸肉、牡丹皮）益气养阴利水，通过灵活化裁，临床屡见良效。孙晓泽等［16］认为消渴方可气阴同补、补益脾肾、活血祛瘀，并通过实验研究发现，本方加减能够恢复气阴两虚夹瘀型患者机体凝血纤溶系统平衡，抑制炎症反应及氧化应激反应。王功衍等［17-19］发现益气养阴活血法可有效降低DN 气阴两虚型患者炎症因子水平，改善老年DN 患者机体免疫功能等。

1.2.2 气虚湿瘀 瘀湿之标常夹杂在DN任何分期，多由素体多痰湿或饮食不当造成。周迪夷等［20］对180 例糖尿病患者进行了分层、横断面调查，发现DN 具有本虚标实的特点，且随着病情进展，标实证候趋于多样，血瘀、湿邪贯穿病程始终。但临床最常见于中、后期的气阴两虚夹瘀夹湿患者，气阴两虚及阴阳俱虚阶段又常兼夹血瘀、湿浊。临床常见症状表现为周身浮肿、面色晦暗、小便少、纳呆泛恶、舌淡苔白腻、脉沉缓等；瘀血为主则表现肢体麻木、刺痛、双下肢浮肿、面色黧黑、舌质紫暗，脉沉细涩等；湿瘀同时存在常兼夹两证症状。孟祥震［21］认为DN 临床常根据湿邪夹杂侧重不同，通过祛风温阳清热等方法，以祛邪除湿。相关研究［22-23］研究发现，活血通络，可通过多个机制改善病情，降低蛋白尿、调节凝血、减轻肾脏病理损伤等，有效改善肾功能。故无论在DN 发病的任何时期，只要准确辨证论治，均对于DN 的治疗起到一定作用。

1.3 晚期气血阴阳俱虚兼湿毒。患者气阴两虚、脾肾气虚日久，以致阴阳俱虚，即进入病情发展的第三阶段，本阶段患者气血俱虚、阴阳俱衰，亦常伴痰浊瘀阻。晚期相当于Mogensen 分期的Ⅴ期，是肾功能衰竭期。本期临床常见神疲肢冷、腰酸伴有尿浊，或见四肢浮肿兼尿少、面色黧黑、胸脘满闷，纳少呕恶等。中医治疗一般情况下阴阳双补，兼化痰去浊，活血化瘀，尤其重视补气，因终末阶段，本虚极重，血不可速生，补气方可化生气血阴阳。何光向等［24］观察扶正蠲毒汤、益肾解毒汤（两方主要组成均以生黄芪、太子参、黄精、当归、大黄、泽泻等为主要中药）治疗DN 致肾功能衰竭，发现其可改善内生肌酐清除率，降低血清血肌酐（serum creatinine，Scr）和尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）。针对此阶段本虚重，病情变化快之特点，临床常用肾康注射液、黄芪注射液、红花注射液等中成药制剂，方便快捷，结合西药治疗，疗效显著。

2 中西医结合治疗DN及意义

DN 作为糖尿病最常见的并发症之一，单纯西药治疗效果一般；临床常在基础治疗基础上辅助中药治疗，能够预防疾病的进一步发生发展［25-27］。中医中药可通过多靶点、多途径、多方案动态治疗，可从病机入手补足西医治疗方案的短板。

2.1 遗传因素遗传因素是DN 发病机制之一，遗传物质相当于中医学中的肾精，即先天之本，miRNA作为一类微小核糖核酸与其他遗传物质共同影响蛋白表达，而在解剖的肾脏中已发现有大量miRNA 与中医藏象理论中“肾藏象”的生理功能相关，虽然不能改变遗传因素，但可通过补肾中药对肾脏进行调节，有效干预DN 发生发展。陶鹏宇等［28］研究中医补肾治疗的机制可能与通过调控核转录因子-κB(nuclear transcription factor-κB,NF-κB)及TGF-β1-smad 信号等通路减轻DN 炎症损伤和纤维化。于化新等［29-30］研究发现中药治疗DN可纠正慢性肾衰水代谢紊乱，改善肾功能，延缓慢性肾衰的进展。

2.2 调节血流动力学机体糖代谢紊乱、血流动力学异常也是DN 发生的重要原因之一，相关研究［31-34］发现中药制剂糖肾康、益糖康能够调节血流动力学、糖代谢异常，有效调控血管紧张素和内皮素，改善DN 患者血黏稠度，提高胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗状态；临床辅助胰岛素进行中西结合治疗，可控制患者血糖；且本方所含多种药物具有降压、抗氧化作用，能够预防血压升高和氧自由基等多种危险因素。

2.3 调控炎性因子炎性细胞的异常是DN 发病的一大机制，中医对于DN 炎症的认识，归为虚痰瘀毒，治疗包含益气健脾法、温阳散寒法、化痰理气法、活血化瘀解毒法等多种方法，可与西医治疗联合，制定个体化治疗方案。研究发现不仅中药复方能够降低超敏CRP、TNF-α和IL-6 水平及炎症细胞因子水平，改善微炎症状态，延缓病情进展，单味药如黄芪、雷公藤、银杏叶等均有抗炎症作用［35］。

3 不足与展望

现代医学以及传统中医学从未停止过对糖尿病及DN的探索［36-37］。国内众多研究表明中西医结合效果更好，与国外一些研究结论一致［38-39］。但是无统一的中西结合治疗指南，其原因之一是在对本疾病认识方面众多专家各有学术观点，虽然大体集中在脏腑及气血津液方面，病机总属本虚标实，然而对于分期以及证型分类，没有明确规范，因而没有统一的治疗方案标准。其次，对于特定分期的特定证型虽有大量研究表明中医药的优势［40-41］，但总体属小样本研究，且实验研究标准不同，对于本病的整体治疗效果还需进一步研究。因此，在今后的研究中，应开展多中心合作以及细化辨证分型和中药处方的标准化研究，运用现代循证医学手段，建立统一临床疗效评价标准，并通过科学的临床试验优化处方，寻求治疗的新途径、新方向。