荔枝核治疗肝脏疾病研究进展∗

蒋云霞，罗伟生

广西中医药大学，广西 南宁530000

荔枝核是荔枝的干燥成熟种子，其味甘、微苦，性温，归肝、肾经，具有理气散结、祛寒止痛等功效。荔枝核活性成分主要有总皂苷、多糖、黄酮、酚酸、蒽醌和多酚等，其具有抗乙肝病毒，抗肝纤维化及保护肝细胞，降血脂，减轻脂肪肝，抑制肝癌，增强免疫等多种作用。现对近年来荔枝核及其相关提取物在治疗肝脏疾病方面的实验研究进展进行论述。

1 抗乙肝病毒作用

荔枝核具备抗乙肝病毒效应的重要活性提取成分为荔枝核水提取物及醇提取物、荔枝核黄酮类化合物及荔枝核总皂苷，这些提取成分具有相似的效应，可在一定程度上抑制乙肝病毒复制，降低乙肝病毒的活性及乙肝肝纤维化水平。

1.1 荔枝核水提取物及醇提取物杨燕等［1］通过两种浓度（95%/50%）的醇提法和两种水（过柱/不过柱）提取法获取荔枝核具备抗乙肝效应的有效成分均能抑制乙型肝炎病毒表面抗原（hepatitis B virus surface antigen，HBsAg）和乙肝e 抗原（hepatitis B eantigen，HBeAg）的复制。郑民实等［2］运用ELISA 技术检测300 种中草药的水提取物抗乙肝病毒的效应差别，发现荔枝核水提取物抗乙肝病毒的功效在300 种中草药中仅弱于夏枯草。由此认为荔枝核水提取物通过减弱乙肝病毒的活性，减少乙肝病毒的复制而发挥抗乙肝病毒的作用。苏齐鉴等［3］使用水提法和醇提法提取荔枝核有效成分，结果表明高剂量荔枝核水提物可降低血清鸭乙肝病毒DNA（duck hepatitis B virus DNA，DHBV-DNA），而荔枝核高、低剂量醇提物均无抑制鸭乙型肝炎病毒（duck hepatitis B virus，DHBV）的作用，推测荔枝核抗DHBV 的活性成分脂溶性较低，而水溶性较强。谢志春等［4］通过水提法和醇提法提取荔枝核的有效成分，发现荔枝核醇提物和低剂量荔枝核水提物均不具有明显的抗DHBV 作用；但是，高剂量荔枝核水提物能显著降低血清DHBV-DNA含量，提高DHBV-DNA转阴率。徐庆等［5］认为荔枝核提取物A、B、C、D、E、F 在体外仍有较强的抗乙肝病毒效应，其中E 成分抑制乙肝病毒复制功能最强。

1.2 荔枝核黄酮类化合物徐庆等［6-7］发现大剂量荔枝核总黄酮（total flavonoids from litchi seed，TFL）可使鸭血清HBV-DNA 含量下降且鸭肝细胞未发现明显的破坏及点灶坏死。经过体外培育HepG2.2.15 细胞（人肝癌细胞系HepG2 细胞衍生细胞）以观察荔枝核黄酮类化合物对血清HBsAg、HBeAg 和HBV-DNA 表达的影响，发现荔枝核总黄酮可有效遏制HBsAg、HBeAg 病毒复制率及HBV-DNA在血清中的含量，从而表现出抗乙肝病毒的效用。

1.3 荔枝核总皂苷蒋蔚峰等［8］首次提出荔枝核总皂苷在体外可发挥抗HBV 效应，荔枝核总皂苷组和拉米夫定组均可抑制HBsAg、HBeAg 及细胞外HBV-DNA含量，表明荔枝核总皂苷与拉米夫定的作用相似，均可降低乙肝病毒复制率。韦朋海［9］认为荔枝核总皂苷可降低鸭血清HBV-DNA 含量，从而改善鸭乙型肝炎病毒引起的鸭肝病理性损伤，但是实验未发现SL可降低DHBsAg、DHBeAg及降低丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）的血清含量，在此方面需要进一步实验确定其效用。

2 抗肝纤维化及保护肝细胞作用

2.1 抗肝纤维化研究证明荔枝核提取物TFL在抗纤维化方面具有良好效应，许多学者对TFL抗肝纤维化的分子传导通路及机制进行研究。赵永忠等［10］认为TFL 大剂量组与水飞蓟素组均能抑制胆管阻塞性肝硬化大鼠血清透明质酸（hyaluronic acid，HA）、层黏连蛋白（laminin，LN）及Ⅲ型前胶原（procollagen type Ⅲ，PCⅢ）表达。覃浩等［11］发现TFL 200 mg/（kg·d）和秋水仙碱均可使二甲基亚硝胺（dimethylnitrosamine，DMN）造模大鼠血清肝纤维化指标（HA、LN、PCⅢ）含量降低，并可促使肝星状细胞（Hepatic stellate cells，HSC）加速凋亡，从而减轻DMN 导致的肝纤维化病理损害程度。罗伟生等［12-13］发现TFL 可保护肝细胞并降低肝纤维化病变程度，可能与上调Bcl-2，下调Bax 及核转录因子NF-κB p65 有关。其课题组在之后的研究［14］中发现TFL抗肝纤维化的效应与减少HSC-T6细胞增殖及细胞外基质分泌从而下调Smad3/4 表达，上调PPAR-γ及C-ski mRNA表达有关。欧士钰等［15］认为TFL 可抑制基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）基因表达，这种蛋白酶可减少细胞外基质的分泌，从而减少纤维组织形成。何志国等［16］认为较大剂量TFL 减轻胆管阻塞型大鼠肝纤维化病变程度的作用可能是通过下调肝组织Toll 样受体4（toll like receptor 4，TLR4）及NK-κB含量来实现。张扬武等［17］认为TFL通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator activated receptor，PPAR-γ）含量、下调转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1,TGF-β1)而发挥抑制大鼠肝星状细胞T6细胞株（hepatic stellate cell T6，HSC-T6）增生、活化作用。覃桂金等［18］认为TFL可抑制HSC-T6的NF-κB 核转位，下调HSC-T6 中的TLR4、p-IκBα、p-NF-κB p65、NF-κB、Collagen I蛋白等多种因子表达，这种抑制作用呈剂量相关性。曹杰等［19］研究发现不同剂量TFL均可减少TLR4、NF-κB、白细胞介素1受体I（interleukin-1 receptor I，IL-1RI）蛋白表达量，TFL浓度越高，HSC-LX2内TLR4、NF-κB及IL-1RI 等因子含量越低，从而认为，TFL 可促进HSC-LX2凋亡，对细胞晚期凋亡作用更明显。

2.2 保护肝细胞作用肖柳英等［20］通过研究荔枝核颗粒冲剂对小鼠免疫性肝炎及急性中毒肝损伤的影响发现，不同剂量荔枝核颗粒冲剂均可减少小鼠血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天门冬氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙二醛(malonaldehyde，MDA)含量，提升超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，表明荔枝核可减轻并改善小鼠的免疫性肝炎及急性中毒性肝损伤所致肝细胞损害。黄红等［21］认为TFL 高、中、低剂量均可减少DMN 所致肝损害模型的血清ALT、AST 含量，且TFL 高、中剂量组ALT、AST 下降幅度均大于秋水仙碱。周学东等［22］发现不同剂量TFL 均能改变肝纤维化病理分期及减轻大鼠肝组织损害程度，同时血清中AST、ALT 含量也较前下降，从而发挥减少正常肝细胞凋亡、改善肝组织损伤作用，而其作用机制可能与上调Bcl-2、下调Bax表达有关。在治疗急性酒精性肝损伤方面，黄景珠等［23］发现荔枝核提取液可减轻酒精肝病变程度，并降低AST、ALT 及MDA 水平，提高SOD 活性表达，从而减少肝细胞破坏及抑制氧化应激效应起到保护肝细胞的作用。

3 降血脂、减轻脂肪肝作用

潘竞锵等［24］认为荔枝核可改善四氧嘧啶（alloxan，ALX）所致内源性脂质代谢紊乱及高脂乳剂所致外源性脂质代谢紊乱。郭洁文等［25］发现荔枝核总皂苷可改善高脂血症-脂肪肝小鼠的各血脂指标，发挥改善肝细胞脂变，减轻脂肪肝的作用。张巍等［26］发现不同剂量荔枝核提取物可改善非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）大鼠血脂指标，并可下调肝组织巨噬细胞移动抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）表达，且呈剂量相关性。黄玉影［27］认为荔枝核有效部位群（包括皂苷、黄酮、鞣质）能显著降低非酒精性脂肪肝合并胰岛素抵抗大鼠血清TG、LDL-C、游离脂肪酸和肝脂质，并提高SOD 含量，发挥改善肝细胞脂质蓄积病理变性的作用，这种作用机制可能与抑制肝组织SREBP-1c mRNA与蛋白的相对表达量有一定联系。

4 抑制肝癌、增强免疫作用

相关研究［28-29］发现荔枝核水提液可能通过上调Bcl-2 表达以促进癌细胞凋亡。王小英等［30］发现荔枝核颗粒亦可显著降低艾氏腹水瘤、S180 肿瘤和肝癌肿瘤的增长繁殖速度。陈凤仪等［31］认为荔枝核具有减轻肝癌实体瘤质量，加强红细胞免疫的作用。熊爱华等［32］认为荔枝核含药血清可减少人肝癌HepG2 细胞的增长繁殖，加速其凋亡速度，而这种促使HepG2 细胞凋亡的作用呈现剂量相关性，但抑瘤效果弱于环磷酰胺。张菊艳［33］发现按脾脏淋巴细胞与HepG2 细胞（3∶1）的比例进行共培养的体系联合荔枝核乙酸乙酯相抑制肝癌HepG2 细胞的生长繁殖作用更显著。其发现荔枝核乙酸乙酯相不仅可单独抑制HepG2 细胞的增殖，还可以通过提升脾淋巴细胞的活化水平与诱导肝癌细胞凋亡能力而减缓肿瘤增殖速度。其也确定荔枝核乙酸乙酯相不会对正常淋巴细胞形成毒性作用，并且可适当增强免疫细胞的功能，从而推测荔枝核乙酸乙酯相抑制肿瘤生长的作用可能与增加IL-1β表达，避免淋巴细胞抑制肿瘤生长的效应被遏制，提高人体免疫能力，促进肿瘤细胞凋亡有关。相关研究［34-35］分离出多种荔枝核单体成分：倍半萜糖苷类化合物及黄酮苷类化合物，如A倍半萜糖苷、Kaempferol7-Oneohesperidoside 黄酮醇苷和Taxifolin4'-O-β-Dglucopyranoside黄酮醇苷。这三种化合物均可减少HepG2 细胞生长增殖，而抑制HepG2 细胞增生最为显著的是半萜糖苷。陶小红［36］发现荔枝核提取物组分L2.3也可加速体外培育的人肝癌HepG-2 细胞的凋亡速度，并且这种降低肿瘤细胞活性、加速癌细胞凋亡的作用呈现剂量和时间依赖关系，而该机制可能与激活凋亡因子Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9及上调Fas表达有关。

5 结语

荔枝广泛分布于我国具有热带、亚热带季风气候的南方区域，其来源广泛，价格低廉。近年来众多学者针对荔枝核的不同剂型及其活性成分进行深入、细致的研究，证明荔枝核在抗乙肝病毒，抗肝纤维化及保护肝细胞，降血脂，减轻脂肪肝，抑制肝癌，增强免疫等5 个方面具有治疗肝脏疾病作用。但是，目前研究仍较多停留在荔枝核的粗提取物方面，缺乏具体、准确的生物药剂学与药物动力学等方面的分析，且荔枝核在治疗肝脏疾病方面完整、准确的分子机制及其信号传导通路尚无法明确，今后需要进一步深入研究。