人参皂苷和多糖对肺肠功能影响研究进展

2021-12-05李马成张运强康建南刘自逵

中国饲料 2021年5期

李马成，张运强，康建南，刘自逵，2，

（1.湖南微草生物饲料科技有限公司，湖南湘潭411228；2.湖南农业大学动物医学院，湖南长沙410128；3.湖南加农正和生物技术有限公司，湖南浏阳410300）

肺和消化道存在诸多联系，中医即有“肺与大肠互为表里”的理论记载（陈海龙等，2006）。近来研究发现，近50%炎性肠病患者肺部表现出炎症损伤（Keely 等，2012），而如流感、支气管肺炎、繁殖与呼吸道综合征、圆环病毒病等等引起的肺部感染，常表现为肠道菌群紊乱而发生腹泻（Niederwerder 等，2017；Deriu 等，2016；Wang 等，2014）。高密度养殖条件下，动物个体生存小环境恶化，常引发呼吸道或肠道炎症，制约机体健康生长。人参素有“百草之王”、“滋阴补生、扶正固本”之美誉，具有抗炎、抗癌、护肝、降脂等功效（Kim 等，2018；Chen 等，2017；Ji 等，2016；Zhu 等，2015），在肠道保护、肺部功能调节、神经再生与修复方面亦有较好效果（Karunakaran 等，2017；Wang 等，2015；Xue等，2006）。因发酵工艺限制，以往人参入药后其药渣很少在动物生产领域应用，其富含的人参皂苷Rb1、Rg1 以及人参多糖等大部分被浪费。随着发酵工艺改进（李林等，2015），人参药渣中的Rb1、Rg1 和人参多糖等活性成分已得到很大提高，成本亦得到有效控制，为人参加工副产物在畜牧领域应用奠定了基础。本文主要总结了近年来人参功能活性成分在调理肺肠功能方面研究进展，以期为其在畜牧领域的应用提供参考。

1 人参功能成分

人参功能成分主要包括人参总皂苷和人参多糖，截至目前，已发现的人参皂苷多达100 种以上，根据其糖苷配基结合情况可以分为原人参二醇（Rb1、Rb2、Rg3、Rh2、Rd、复合物K 等）、原人参三醇（Re、Rg1、Rg2、Rf、Rh1 等）和齐墩果酸（刘博等，2019）。各类人参皂苷均具有一定的功效，但其在体内经胃肠道消化、脱糖基后，生理功能可更好地体现（康安等，2019）。如原人参二醇皂苷Rb1、Rb2 在体内经肠道微生物代谢成复合物K，而原人参三醇皂苷Re、Rg1 则在后肠微生物作用下转化成Rh1 或F1（Kim 等，2010）。

2 人参功能成分对肠肺功能的影响

2.1 人参功能成分对肠道功能的影响据报道，小肠缺血再灌注模型下原人参三醇型皂苷Rg1可显著减少肠道细胞凋亡，降低肠道MDA 和自由基含量，上调SOD 和GSH 活性，提高肠道抗氧化能力，降低机体IL-6、TNF-α 和IL-1β 等促炎性细胞因子表达量，修复小肠黏膜损伤（Zu 等，2016）。此外，口服Rg1、Rh1 和原人参三醇均可显著增加三硝基苯磺酸诱导的炎症状态下结肠长度，缓解结肠重量损失，降低髓过氧化物酶（MPO）活性，上调抗炎性因子IL-10 含量，改善结肠黏膜结构，且原人参三醇效果最好（Sang 等，2015），说明初级人参皂苷Rg1、次级人参皂苷Rh1 以及原人参三醇在体内均有一定的活性，且Rg1 在体内代谢过程中经脱糖基化生成Rh1 （脱1 分子糖）、原人参三醇（脱2 分子糖）后形成稀有人参皂苷，其生物利用效率更高，能最大限度在体内发挥人参皂苷的作用（张均田，2009）。原人参三醇型皂苷的抗炎效应不仅与其抑制炎性转录因子NF-κB活化、下调环氧化酶-2 和一氧化氮合酶表达有关（Sang 等，2015），还与其上调过氧化物增殖激活受体-γ（Hee won 等，2019）和上调调节炎性与凋亡的Wnt/β-连环蛋白信号通路有关（Zu 等，2016）。在原人参二醇型皂苷抗肠道炎症研究中，也发现Rb1 具有改善肠道结构，缓解应激损伤的功能（Wang 等，2013），降低IL-1β 和IL-6 表达（Joh 等，2011）。体外试验表明，约80% Rb1 可在12 h 内被肠道微生物代谢，24 h 可被完全分解，而复合物K 则由最初的零含量在培养36 h 后达到顶峰（Hong 等，2013）。小鼠试验发现，正常情况下其粪便悬浮液与Rb1 厌氧培养6 h 后可检测到其代谢中间产物Rd 和终产物复合物K，而小鼠经0.12 mg/kg 或0.48 mg/kg 林可霉素处理后粪便悬浮液与Rb1 厌氧培养6 h 后只能检测到Rd 却检不出复合物K，这与抗生素处理导致微生物丰度降低，引起β-葡萄糖苷酶活性降低有关（Xu等，2014）。体内研究发现，结肠炎时小鼠肠道双岐乳杆菌、乳酸杆菌丰度以及其分泌的β-葡萄糖苷酶活性较正常组均显著降低，相应的其对Rb1 的药物代谢动力学参数减小，血清中Rb1 最高浓度较正常小鼠降低33.75%，其代谢中间产物Rd 含量较正常组降低47.14%（Shen 等，2018），且原人参三醇皂苷Rg1、Re 在结肠炎小鼠体内药物代谢动力学参数亦明显变化（Yu Meng 等，2019）。上述情况在添加人参多糖后人参皂苷在结肠炎小鼠肠道内吸收利用效率、β-葡萄糖苷酶活性以及菌群失调情况得到明显改善（Shen 等，2018），其原因在于人参多糖上调双歧杆菌属、拟杆菌属、乳杆菌属、梭菌属和优杆菌属等肠道有益菌丰度后，这些有益菌分泌的β-葡萄糖苷酶、β-鼠李糖酶、β-阿拉伯呋喃糖酶、α-鼠李糖苷酶等增加（Kim，2018），进一步有利于肠内初级人参皂苷去糖基化变成生物活性更高的次级人参皂苷（康安等，2019）。人参多糖除了上调肠道有益菌丰度增加人参皂苷去糖基化酶分泌而促进人参皂苷酶解、吸收、转运外（Shen 等，2018），上调的益生菌还可增加肠道短链脂肪酸含量，进而调控肠道调节性T 细胞（Treg）一方面表达具有抗炎功能的Foxp3和IL-10，另一方面抑制CD4+T 细胞增殖，减少肠内炎症反应（Smith 等，2013）。由以上可知，人参皂苷和人参多糖在肠内与微生物存在双向调节作用，即人参皂苷经相关炎症信号通路修复肠道损伤，而人参多糖调节肠内有益微生物，肠内有益微生物丰度增加亦能促进人参皂苷生理效应发挥，形成人参功能成分与肠道功能的良性循环。

2.2 人参功能成分对肺部功能的影响肠道生理状态影响肺部功能，如肠道渗透性增加会影响肺部结构（He 等，2016；Keely 等，2012）。据报道，小鼠气管内注射大肠杆菌感染肺部后，经腹腔注射Rb1 可有效上调肺部p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）磷酸化，提高肺部巨噬细胞对大肠杆菌的吞噬能力（Xin 等，2018）。在肠道缺血再灌注模型下Rb1 可显著降低肺部MDA 和TNF-α含量，下调炎性指示指标MPO 活性（Wang 等，2013）。这不仅与Rb1 下调炎性细胞细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和NF-κB 表达有关，还与上调肺部抗炎相关的血红素加氧酶-1（HO-1）、核因子红细胞-2 相关因子（Nrf2）表达有关（Ying 等，2015；Yuan 等，2014；Wang 等，2013），进而减少肠缺血再灌注引起的炎性细胞在肺部聚集，降低肺部湿重/干重比，缓解肺部组织水肿。不仅原人参二醇型皂苷对肺部炎症有效，原人参三醇型皂苷对肺部功能也有一定效果。如Re 可显著抑制肺部炎性状态下嗜中性粒细胞浸润，Rg1 有类似地塞米松作用（Lee 等，2017；程彬彬，2010），可降低肺血管通透性，确保肺部呼吸畅通。博来霉素诱导的肺部纤维化模型中，Rg1 可有效下调促纤维化因子-转化生长因子-β 和α-平滑肌肌动蛋白表达，抑制肺部组织重构，上调具有促进肺泡结构平衡的Caveolin-1 蛋白表达，缓解肺部组织形态恶化（Zhan 等，2016）。此外，在空气悬浮微粒（PM）研究中，Rg1 可有效降低PM2.5 引起的肺泡上皮细胞乳酸脱氢酶外泄和MDA 产生，可能与其调节HO-1 和Nrf2 信号通路有关（Zhang 等，2014；Li 等，2013）。此外，心肺是联动器官，Rg1 还能直接修复心肌毛细血管，促使骨髓干细胞转化为血管内皮细胞，确保心肌的供血充足，诱导内皮型NO 合成酶合成，促进血管的生成（张洁，2019）。除了人参皂苷外，人参多糖对肺部也表现出一定保护作用。流感病毒感染小鼠后，人参多糖可使小鼠体重损失减少20% ～25%，且随着人参多糖剂量增加小鼠成活率随之增加。此外，人参多糖处理流感小鼠后，其肺部病毒载量较对照组显著降低（Yoo 等，2012）。人参多糖可提高雄性海兰白鸡、SPF 鸡新城疫与禽流感抗体水平，提高机体抵抗力（Yu 等，2015；Zhai 等，2011）。这可能与人参多糖上调机体CD4+ T 细胞表面MHCII 分子，增强抗原呈递作用有关。

2.3 人参功能成分对肠肺神经功能的影响外周器官活动受植物性神经的调节，尤其受胆碱能神经纤维支配，肠肺迷走神经功能异常时，机体消化、呼吸功能亦受到影响（欧阳五庆，2006）。如肠道炎症时血清乙酰胆碱显著减少，伴随迷走神经功能低下表现胃肠蠕动减弱，机体焦虑抑郁增加，炎性水平上升、肠黏膜上皮紧密连接蛋白表达下降，肠壁渗透性增加而出现“肠漏”（马晶晶，2018；肖石，2018）；而且肺泡壁紧密连接蛋白Occludin水平降低，炎性转录因子NF-κB 表达上调，但刺激迷走神经后情况得到缓解（李冰梅等，2017）。Rb1 不仅可下调肠肺炎症，降低肠肺促炎因子IL-1β、IL-6 （Joh 等，2011）以及炎症转录因子NF-κB 的表达（Yuan 等，2014；Wang 等，2013），而且作为神经营养因子还可促进神经元突触和神经损伤后的神经再生，抑制受损神经细胞凋亡，并对缺血区周围神经细胞有保护作用，提高胆碱能神经元的抗损伤能力（杨艳平，2010）。这可能与Rb1 经cAMP 依赖性蛋白激酶磷酸化途径调节突触蛋白磷酸化促进肠肺神经递质释放或Rb1 抑制肠肺炎症部位神经细胞表面信号调节激酶磷酸化，抑制NF-κB 表达有关（Jang 等，2015；Xue 等，2006）。除原人参二醇型皂苷外，原人参三醇皂苷Rg1 亦可降低细胞凋亡蛋白酶-3 表达，上调抗凋亡基因Bcl-2 表达而达到保护机体神经的目的，这与Rg1 调节Wnt/β-连环蛋白信号途径有关（Zhou 等，2016）。此外，由于外周迷走神经受肠道双歧杆菌、乳酸菌等有益菌影响，因而Rb1 和人参多糖上调肠道乳酸菌、双歧杆菌等有益菌也可能是其调节肠肺神经功能的途径之一（Chen 等，2018；Shan 等，2018；Wang 等，2016）。