心外膜脂肪组织与心血管疾病和代谢性疾病

吴 昊，白 英，邓可武

（首都医科大学附属北京同仁医院心血管中心，北京 100730）

内脏脂肪组织（visceral adipose tissue，VAT）增加是心血管疾病和代谢性疾病的独立危险因素。心外膜脂肪组织（epicardial adipose tissue，EAT）也 是VAT的 一 种，主 要 起源于中胚层，位于心包膜脏层和心肌之间，沿着冠状动脉（冠脉）的主要分支走行。近年来，EAT受到越来越多的关注，其不仅可以加速冠脉粥样硬化进展、引起心肌功能障碍，与冠脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、心房纤颤（房颤）等心血管疾病的发生也有关，还与糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、代谢综合征等一系列代谢性疾病相关[1]。本文就EAT与疾病的关系进行综述。

EAT概述

一、EAT解剖学特征和病理生理学

EAT是位于心肌和心包膜脏层之间的脂肪组织，覆盖了约4/5的心脏表面，其分布大多不均匀，集中于房室沟以及室间沟，包绕并直接接触心脏血管。由于没有筋膜组织分隔，EAT可以与心肌直接接触，和心肌共享微循环，由冠脉分支供血；同时EAT分泌的生物活性物质还可以通过旁分泌和自分泌途径作用于冠脉和心肌组织。故EAT可能影响冠脉的循环和心肌的舒张、收缩特性，在心血管疾病的发生、发展中起作用[1-2]。

EAT不仅包括具有提供及储存能量、为冠脉循环提供机械保护及缓冲作用的白色脂肪组织，及可调节心脏温度的棕色脂肪组织，还包括神经细胞、免疫活性细胞等。EAT还具有内分泌和旁分泌功能，在生理状态下，EAT可以分泌如白介素-10（interleukin 10，IL-10）、肾上腺髓质素、脂联素等抗炎细胞因子，改善内皮功能，减少氧化应激，降低不良心血管事件发生率。但在病理状态下，EAT分泌抗炎因子减少，分泌大量脂肪因子及炎性因子，促进冠脉周围炎症、冠脉内斑块形成以及胰岛素抵抗等发生[2]。

二、EAT和VAT及体质量指数（body mass index，BMI）的关系

按分布部位不同，脂肪组织可分为皮下脂肪组织和VAT。VAT与胰岛素抵抗、糖耐量异常、多囊卵巢综合征、血脂异常等息息相关，腰围是其评估的常用指标。BMI通常用于评估人体肥胖程度，但有部分患者尽管BMI正常，但却表现为VAT增加[3]。EAT是一种特殊的VAT，是VAT含量的标志物之一。Iacobellis等[4]研究表明，经超声心动图评估的EAT与经磁共振评估的VAT显著正相关（r2=0.442,P=0.02），其相关性高于腰围。有荟萃分析显示EAT与VAT密切相关，其相关性（P＜0.000 1）显著高于EAT与BMI和腰围的相关性[5]。

三、EAT测量方法

EAT是一种客观、可简易测量的评估VAT的指标，超声、CT以及磁共振均是非侵入性的EAT测量方法。经胸超声心动图或经食管超声心动图检查时，从胸骨旁的长轴视图取右心室游离壁上测量心室收缩末期的EAT厚度（测3个周期取平均值）。超声检查方法简便、价廉，但重复性较差，与医师的经验密切相关，但无法对脂肪总量定量，有时难以与心包脂肪相区别。CT检查可重复性高及精确性高，可获得EAT厚度和体积，但价格较昂贵，且在肾功能不全及对对比剂过敏等患者中应用受限。磁共振成像可很好地区分脂肪组织，被认为是EAT测量的“金标准”，有良好的可重复性，但较昂贵，检查时间较长[1-3]。

EAT和心血管疾病

一、EAT与冠心病

在生理情况下，EAT对心脏有一定的保护功能，但在病理情况下，过多的EAT通过促炎反应促进动脉粥样硬化的发生。冠心病患者的EAT厚度高于非冠心病患者，且EAT升高有助于在无症状人群中预测冠心病。有荟萃分析比较了冠心病患者和非冠心病患者通过超声心动图评估EAT的厚度，研究纳入13项临床研究，包括1 622例冠心病患者及814例非冠心病对照，这些研究中报告的冠心病组EAT厚度最高为（12.9±2.7）mm，最低为（2.2±1.8）mm，而在非冠心病组EAT厚度最高为（8.4±2.5）mm，最低为（1.8±1.4）mm，有冠心病的患者EAT含量明显高于非冠心病组[6]。Bachar等[7]纳入190例有1个及以上心血管危险因素的无症状受试者，对其进行CT检查评估EAT厚度及冠脉粥样硬化程度，结果发现动脉粥样硬化患者的平均EAT值[（3.54±1.59）mm]显著高于非动脉粥样硬化患者[（1.85±1.28）mm，P＜0.001]。该研究提出EAT值≥2.4 mm可以预测存在明显的冠脉狭窄（冠脉狭窄直径＞50%）。

此外，EAT体积还与急性ST段抬高心肌梗死（心梗）患者的预后相关。Toya等[8]纳入180例急性ST段抬高心梗患者，均立刻进行冠脉血运重建，并在1周后完善心脏磁共振成像。结果显示急性ST段抬高心梗患者的平均EAT容积显著高于对照组，室间隔EAT容积与更大的梗死面积、更高的冠脉微血管阻塞（coronary microvascular obstruction，MVO）患病率呈正相关，与左心室射血分数呈负相关。

二、EAT与房颤

EAT容积与房颤密切相关，EAT增加可以通过浸润心房导致心房结构重构和电重构，同时EAT分泌多种炎症因子及细胞因子，促进房颤发生。持续性房颤患者EAT容积高于阵发性房颤患者，阵发性房颤患者高于正常对照。有研究提示EAT容积每增加10 mL，房颤的发生率增加13%[9]。Geata等[10]进行荟萃分析评估EAT容积与房颤的关系，该研究纳入7项研究，结果提示房颤患者的EAT容积比正常对照平均高32 mL，持续性房颤患者EAT容积比阵发性房颤患者平均高29.6 mL。此外，EAT容积还与房颤射频消融后的复发有关。Sepehri等[11]进行荟萃分析，纳入10项研究评估EAT容积与房颤射频消融后复发的关系，结果显示复发患者的左心房EAT容积和总EAT容积显著高于未复发的患者，分别平均增加了0.862 mL和1.017 mL，EAT的厚度平均增加了0.808 mm。

三、EAT与高血压

EAT增加可能通过促炎因子的释放，加重动脉粥样硬化，参与高血压的发生、发展。Erdogan等[12]纳入了50例难治性高血压患者、50例普通高血压患者及50名健康者对照，通过超声心动图评估不同人群中EAT的厚度。结果显示难治性高血压组EAT厚度[（4.64±1.24）cm]显著高于普通高血压组[（3.3±0.82）cm]及健康对照组[（2.6±0.76）cm]，EAT厚度是难治性高血压的独立预测因子，以3.42 cm的EAT厚度为界值诊断难治性高血压的灵敏度为82%，特异度为77%。

四、EAT与心力衰竭（心衰）

EAT容积与心衰的发生及严重程度密切相关。可能机制为EAT可分泌多种生物活性因子，参与心肌纤维化，且EAT内含有肾上腺素能和胆碱能神经，可能在心脏的交感神经失调中起作用[13]。Koepp等[14]纳入169例心功能代偿期的肥胖患者，以超声心动图EAT厚度9 mm为分界线，分为EAT正常组92例和EAT增加组77例，结果显示在运动时EAT增加组的血流动力学改变比EAT正常组更大，包括心脏充盈压更高、肺动脉压力更高等。van Woerden等[15]纳入64例左心室射血分数大于40%的心衰患者和20例对照组进行心脏磁共振检查，发现心衰患者的总EAT含量增加，显著高于对照组（107 mL/m2比77 mL/m2），且心衰患者的肌酸激酶-MB、肌钙蛋白T和糖化血红蛋白含量与心外膜脂肪量呈正相关。

EAT和代谢性疾病

一、EAT与糖尿病

据统计，2019年全球有4.63亿糖尿病患者，而到2045年这一人数会增加到7亿，2型糖尿病占糖尿病比例的90%，其心血管疾病和心衰发生风险可增加2～4倍，严重危害人民生命健康[1]。近年来的多项研究表明，2型糖尿病患者的EAT含量显著高于非糖尿病患者，其EAT增加独立于BMI和身体脂肪总量，2型糖尿病中EAT的含量显著高于1型糖尿病患者[16]。

与VAT和其他心脏脂肪组织相比，EAT在代谢上非常活跃，捕捉和释放游离脂肪酸的能力更强，对葡萄糖的利用率低。动物研究表明，与其他脂肪组织相比，EAT更依赖于胰岛素介导的脂肪合成[17]。胰岛素抵抗是多种疾病的共同危险因素，尤其是糖尿病、肥胖、代谢综合征及心血管疾病等。EAT和2型糖尿病间的相关性也可能与胰岛素抵抗、高胰岛素血症相关。EAT可分泌多种脂肪细胞因子、炎性因子，如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、脂肪酸结合蛋白4（fatty-acid-binding protein 4，FABP4）、IL、IL-6等，作用于胰岛素信号转导通路，降低胰岛素敏感性，增加胰岛素抵抗，导致空腹血糖受损、糖耐量异常。此外，EAT分泌的炎症因子与脂肪因子还可加速动脉粥样硬化，促进糖尿病大血管病变的发生、发展[1-3]。

二、EAT与亚临床甲状腺功能减退症

亚临床甲状腺功能减退症是指促甲状腺激素水平升高，但总三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）、甲状腺素（thyroxine，T4）或游离T3、T4水平均正常，常无临床症状。有研究发现亚临床甲状腺功能减退患者的EAT厚度较正常对照组显著增加，且补充甲状腺素后，EAT厚度可恢复正常[18]。有荟萃分析显示亚临床甲状腺功能减退与EAT相关，亚临床甲减患者EAT明显增厚，EAT可以作为亚临床甲状腺功能减退患者心血管事件的预测因子[19]。亚临床甲状腺功能减退患者中EAT增厚的机制不明，有研究表明，EAT增厚与促甲状腺激素受体抗体水平无关，可能与亚临床甲状腺功能减退对心血管系统的不利影响有关，如亚临床甲状腺功能减退继发的胰岛素抵抗、影响脂质代谢、降低心脏舒张功能、加速动脉粥样硬化等[20]。

三、EAT与NAFLD

NAFLD是临床上最常见的慢性肝病，由大量脂肪沉积在肝脏引起，不仅可表现为无症状的单纯性脂肪变性，也可导致肝功能异常、肝纤维化和肝硬化，甚至肝衰竭。NAFLD同时与氧化应激、胰岛素抵抗等密切相关，增加动脉粥样硬化及心血管事件的风险。有荟萃分析纳入13篇文献，发现NAFLD组比正常组的EAT明显增加[21]。EAT可分泌多种促炎因子和脂肪因子来促进NAFLD的发生及发展。有研究表明，NAFLD脂肪变性的程度与EAT含量呈正相关，非酒精性脂肪性肝炎的EAT含量高于单纯脂肪变性的患者[22]。超声评估EAT厚度是相对简单的方法，如果在NAFLD患者中识别出EAT增厚，提示存在心血管疾病的风险，应进一步检查来明确。

四、EAT与代谢综合征

代谢综合征是多个心血管危险因素（主要包括腹型肥胖、高血压、高血糖和血脂异常）在同一个体聚集的状态。有荟萃分析提示EAT厚度与代谢综合征的指标相关，427例代谢综合征患者的EAT厚度为（7.5±0.1）mm，正常对照组EAT厚度为（4.0±0.1）mm，同时EAT与BMI、血压、三酰甘油、空腹血糖呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇呈负相关[5]。Lin等[23]对2 068例受试者进行了14年的随访发现，代谢综合征患者EAT厚度明显增加，心血管事件风险明显增加。

减少EAT的措施

减少EAT首先是生活干预，调整饮食结构，适当增加运动量，戒烟、戒酒。饮食上减少热量的摄入、减少高脂肪及高蛋白质食物的进食，增加纤维素摄入。生活干预不仅可以减少EAT，还可改善胰岛素抵抗，降低心血管事件的风险[1-3]。有研究表明ω-3多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）能调节脂质和糖类的代谢，降低胰岛素抵抗，从而减少内脏脂肪[24]。

其次是药物干预。如上所述，胰岛素抵抗是EAT增加的重要原因，因而改善胰岛素抵抗的药物理论上可减少EAT含量[1]。二甲双胍可改善胰岛素抵抗，有小样本的研究提示二甲双胍单药治疗可显著降低2型糖尿病患者的EAT厚度和BMI[25]。噻唑烷二酮类药物为胰岛素增敏剂，有研究表明协同应用吡格列酮和辛伐他汀，可降低促炎细胞因子IL-6、TNF-α等水平，减弱EAT的炎症反应，减少EAT含量[26]。胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂可增加胰岛素敏感性，减轻体重和提高脂联素，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌。有研究表明应用利拉糖肽（liraglutide）治疗3个月后EAT厚度比基线减少了29%，6个月后减少了36%[27]。然而，Bizino等[28]进行了包含安慰剂的随机对照研究，显示利拉糖肽治疗26周主要减少了皮下脂肪含量，而内脏脂肪含量、肝脏脂肪含量和EAT无明显减少。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodiumdependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制剂可抑制近端肾小管钠-葡萄糖重吸收。有研究表明达格列净、卡格列净可显著降低EAT含量[29]。他汀类药物可通过减轻炎症反应，调节炎症因子的表达，对EAT产生影响。有研究发现对193例动脉粥样硬化患者应用他汀类药物，可显著降低EAT厚度及相关的炎症因子水平[30]。

再次是减重手术，如腹腔镜Roux-en-Y胃旁路减重手术，也可显著降低内脏脂肪含量。有系统性评价纳入34项研究，评估运动、饮食、减重手术和药物干预对EAT含量的影响，结果显示减轻体重、减重手术及药物干预均可减少EAT含 量[31]。

尽管理论上EAT减少可降低心血管事件风险，但目前尚无临床研究进行长期随访观察EAT减少后患者的受益情况。

综上所述，基于EAT特殊的解剖、生理及分泌多种生物活性物质的特性，除了与心血管疾病及心律失常密切相关外，还与糖尿病、亚临床甲状腺功能减低症、NAFLD、代谢综合征等密切相关。通过生活干预、药物、手术等干预措施可减少EAT含量。未来需要更多大规模、大样本、高质量的临床和实验研究。