慢性完全闭塞病变介入治疗临床研究进展

陆 浩，葛 雷

（复旦大学附属中山医院心内科上海市心血管病研究所国家放射与治疗临床医学研究中心，上海 200032）

冠状动脉（冠脉）慢性完全闭塞（chronic total occlusion，CTO）病变是冠脉介入治疗领域最具挑战性的病变。近20年来针对CTO介入治疗的理念、技术及相关器械均出现了长足的发展，引领经皮冠脉介入治疗（percutaneous coronary intervention,PCI）技术的进展。同时CTO相关的临床试验也层出不穷，CTO介入治疗的策略及理念出现了较大的变化。

CTO技术的进展

冠脉造影检查中CTO并不少见，约有20%的患者存在CTO病变[1-2]。但由于CTO-PCI成功率低、手术时间长、对比剂肾病及辐射损伤发生率高等因素，CTO-PCI的比例相对较低，CTO也是转诊冠脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）的主要因素[3]。近年来CTO-PCI技术的进展主要包括改进的导丝设计、导丝通过技术、规范化双侧冠脉造影、手术策略的联合应用等，对CTO-PCI成功率的提升具有重要作用。

随着对CTO病理解剖的进一步了解，导丝的设计不再仅专注于导丝头端的硬度，而是根据CTO病变的解剖选择更具操控性、穿透性及跟踪性的导引钢丝。以GAIA系列和Fielder XT系列等为代表的导丝，有效提高了通过的成功率。另外微导管、双腔微导管、小外径球囊等也有了长足的进步，提升了CTO-PCI的成功率。独特的CrossBoss/Stingray系统研发出来后曾在国内沉寂了一段时间，近年临床医师的研究和积累优化了这一器械的使用，也推进了基于这种器械的正向夹层重回真腔（antegrade dissection re-entry，ADR）技术的发展。第2代药物洗脱支架在CTO中的广泛使用，使得CTO-PCI患者的远期安全性可以媲美CABG，尤其是与静脉桥血管相比。在EXPERT-CTO研究中，入组了250例使用依维莫司洗脱支架的患者，1年随访时，因症状驱动再次靶病变血运重建率为6.3%，仅2例（0.9%）发生明确的亚急性支架内血栓，1例（0.5%）晚期支架内血栓[4]。

虽然逆向技术大大提高了CTO介入治疗的成功率，但在某些病例中逆向导丝体外化仍然很耗时，并且非常具有挑战性。一些复杂病例由于闭塞近端的血管条件差、正常段血管短、指引导管同轴欠佳、侧支通道血管过于迂曲等原因，逆向导丝及逆向微导管很难进入对侧正向指引导管内。为解决这一困难，并提高逆向技术的效率，葛均波院士提出了 “主动迎客技术（active greeting technique，AGT）”,将子母导管深插（如Guidezilla延伸导管、4 Fr或5 Fr子母导管等）、主动迎接逆向导引钢丝进入正向指引导管内，可有效提高逆向导丝体外化的效率，缩短了手术时间，减少了射线曝光量，提高了手术的成功率和效率[5]。

近期，以美国医师为主制定的联合治疗流程（hybird algorithm）问世[6]，该流程图第一次用图表形式使千差万别的CTO-PCI简单化、形象化，在一定程度上提高了手术成功率。但该流程图也在一定程度上与我国和亚洲其他国家的临床实践有差异，因此随后相继问世了亚太CTO俱乐部CTO-PCI流程图[7]和中国CTO介入治疗俱乐部（Chronic Total Occlusion Club,China,CTOCC）推荐流程图[8]，指导CTO介入策略的规范化。总体来说这些流程图均强调了CTO-PCI的策略制定、多种治疗策略的联合和及时转换。CTO-PCI技术主要包括正向导丝通过技术、正向内膜下再入技术、逆向导丝通过技术和逆向内膜下再入技术，PCI术者应该掌握这4项技术。目前在很多有经验的临床中心，CTO-PCI的成功率可以达到90%以上，同时主要的并发症可以控制在较低水平[9]。

CTO介入治疗的临床研究进展

一、合并CTO病变对急性心肌梗死（acute myocardial infarction,AMI）患者的预后影响

CTO病变本身非常稳定，但其往往合并多支血管病变。约有10%的AMI患者合并存在非梗死相关血管的CTO病变，这显著增加AMI患者的死亡率[10]。一项纳入了14 000例AMI患者的荟萃分析，研究了合并存在非梗死相关血管CTO对急诊PCI治疗的AMI患者临床预后的影响。结果显示，合并存在非梗死相关血管CTO患者的短期（30 d内）和长期（30个月）的全因死亡率增加了2倍，同时结果也显示，主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）、出血和心源性休克也显著增加[11]。

Bataille等[12]研究显示，CTO是心肌梗死后心源性休克死亡的独立预测因素。该研究连续纳入2 020例患者，共有141例(7%)患者在入院时出现心源性休克。合并超过1支血管CTO的心源性休克患者30 d的死亡率可达100%，合并单支CTO的死亡率为65.6%，而不合并CTO血管的死亡率为40.2%。校正了左心室射血分数和肾功能等因素后，CTO仍是心肌梗死后心源性休克30 d死亡率的独立预测因子。

虽然合并存在CTO病变会显著增加AMI患者的死亡率，但CTO血运重建是否会改变这种风险？随机对照的EXPLORE（Evaluating Xience and Left Ventricular Function in Percutaneous Coronary Intervention on Occlusions After ST-Elevation Myocardial Infarction）研究[13]试图回答这一问题，共有304例患者入选该研究，其中148例直接PCI 1周后接受CTO-PCI治疗，106例（72%）PCI成功，154例接受标准的药物治疗。结果显示，对于ST段抬高心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者，在直接PCI 1周内进行非梗死相关血管的CTO-PCI治疗是安全可行的。但4个月的随访并未观察到早期CTO-PCI治疗可以改善左心室射血分数，而且2组MACE的发生率无显著性差异，仅在亚组分析中显示，前降支的CTO-PCI治疗可以显著提高左心室射血分数。与之相反，近期一项荟萃分析纳入1 083例AMI患者，成功分期行非梗死相关CTO血管PCI治疗后，3年的全因死亡率、心源性死亡率、MACE和卒中的发生率均明显下降。值得注意的是，这项荟萃分析显示该组患者的再次PCI和再发AMI风险并没有增加[14]。尽管这些研究分析了AMI后再开通CTO病变的意义，但目前仍待回答的问题是：开通CTO是否可以降低心血管事件的发生和死亡率？这也是开通CTO病变争议最大之处。

二、CTO-PCI与改善临床预后

减少心血管事件死亡是心血管疾病治疗方式的最终评价指标，PCI对急性冠脉综合征、尤其是STEMI的有效性目前已无争议，但对于慢性冠脉疾病的有效性仍存在很大的争议。慢性冠脉疾病近期被定义为慢性冠脉综合征（chronic coronary syndrome,CCS），CTO为CCS中最典型的代表。注册研究显示，与未开通CTO病变或单纯药物治疗相比，成功开通CTO病变可以改善CTO患者的生存率[15]。由于CTO-PCI技术的难度及术中不确定性的增加，更多的是回顾性、观察性研究，大型CTO病变的随机对照临床试验相对较少。近期针对CTO病变的随机对照试验以DECISION-CTO和EURO-CTO为代表，但2个研究的结果不尽相同。

DECISION-CTO研究[16]旨在比较CTO病变经最佳药物治疗（optimal medical therapy,OMT）与PCI开通CTO联合药物治疗的临床预后结果。计划入组1 284例患者并随访5年，但由于入组缓慢而提前结束入组。最终入组834例患者，由韩国、印度尼西亚、泰国和中国台湾地区的19家医疗中心纳入，随机分入OMT组（398例）和PCI组（417例）。研究主要终点为3年的复合终点。3年随访期内包括全因死亡、心肌梗死、卒中或任何再次血运重建的复合终点，OMT作为初始治疗方案不劣于PCI，这提示了OMT作为CTO病变患者的初始治疗策略是合理的。此外，健康相关的生活质量评分在OMT和PCI也无显著差异。

EuroCTO研究[17]旨在比较开通单支CTO病变与单纯药物治疗的区别（如合并其他血管病变，则在随机前对非CTO病变进行介入治疗）。该研究证明，对于直径＞2.5 mm心外膜冠脉存在CTO病变、有心绞痛症状且CTO病变冠脉所支配区域存在缺血或心肌存活证据的冠心病患者，联合PCI和OMT较单纯OMT更能改善患者12个月随访期内的健康状况，且3年全因死亡和非致命性心肌梗死复合终点达到非劣效性。研究的主要终点为生活质量[1年的西雅图心绞痛问卷（Seattle angina questionnaire，SAQ）、欧洲五维健康问卷（EuroQol five dimensions questionnaire，EQ-5D）评价]和3年的MACE，包括任何原因的死亡和致命性心肌梗死。研究最终纳入396例CTO患者，其1年随访的结果显示，围术期并发症低（2.9%），心绞痛有关的质量评分PCI组优于OMT组，且1年的MACE组与OMT组相当。这提示PCI能显著改善术后12个月的生活质量和心绞痛症状，但长期（36个月）的安全性仍在评估中。

DECISION-CTO研究存在一定局限性。2组治疗的交叉率较高，OMT组398例中仅315例（79%）实际接受药物治疗，至少77例（19.3%）患者转而接受PCI，成功72例；PCI组417例中仅346例（80.3%）成功接受PCI治疗[16]。交叉治疗过多使得出明确结论的可能性大大降低。DECISION-CTO试验排除了左主干CTO、2支不同血管近端CTO、任何3支血管CTO以及射血分数＜30%的患者，而实际临床上CTO患者常存在合并症多、病变血管多、心功能较差等复杂情况。而在这部分患者中，成功开通CTO往往可以给患者带来更多获益，因此该研究结果并不能直接推广于真实世界。基于此，笔者认为DECISION-CTO研究并不能否定PCI开通CTO的重要作用，相反该研究提示，并非所有CTO都需要开通，OMT是治疗的基础，针对合适的患者开通CTO，患者可以获益。未来还需要更多的随机化研究证实开通CTO的益处。

三、CTO-PCI与改善临床症状

改善CTO患者的临床预后也许是CTO-PCI最终的治疗目标，但临床医师不应忽视CTO-PCI在改善患者临床症状中的重要作用。抗心绞痛药物在减少心绞痛发作中存在局限性，即使加用包括雷诺嗪在内的联合抗心绞痛药物治疗，也只能将心绞痛发作负荷从每周3.0降低到2.2。而包括肾上腺素β受体（β受体）阻滞剂、硝酸酯类等多种抗心绞痛药物的联合使用，不可避免地会增加药物不良反应和患者的不耐受程度[18]。因此，对于有明确临床症状的CTO患者，PCI可以作为有效的治疗手段。

2017年8月，OPEN-CTO注册研究[19]的结果发表。该研究是一项前瞻性、单组、多中心注册研究，设立了中心实验室，方法客观，数据可靠，准确评价了当代CTO-PCI治疗的成功率、风险和患者报告的获益。研究结果中，操作成功率为86%，手术成功率为81%，住院期间和1个月死亡率分别为0.9%和1.3%，有48例（4.8%）出现有临床意义的穿孔；术后1个月时，SAQ的生活质量评分从术前的（49.4±0.9）分提高至（75.0±0.7）分（P＜0.01），Rose呼吸困难量表评分从术前（2.0±0.1）分改善至（1.1±0.1）分（P＜0.01），身体健康问卷评分从术前（6.2±0.2）分改善至（3.5±0.1）分（P＜0.01）；校正基线差异后，CTO-PCI成功患者较不成功患者SAQ生活质量评分增加10.8分（95%置信区间：6.3～15.3，P＜0.001）[19]。CTOPCI的早期获益再次得到证实，但CTO-PCI的风险似乎因高于预期也成为关注的焦点。

四、影像学检查在CTO-PCI中的应用

上述研究结果可提示，选择合适的CTO患者对改善PCI疗效至关重要，如何选择合适的CTO患者也是目前的难点，而影像学在其中扮演了重要角色。因为临床症状经常不典型，心脏彩色超声、磁共振、核素心肌显像等影像学检查可以提供室壁运动、心肌灌注及心肌存活情况，对于临床决策具有重要作用。除此之外，冠脉计算机体层摄影血管造影（computed tomography angiography，CTA）可以丰富血管闭塞段的信息，尤其是对二次尝试PCI的患者，结合CTA可以提供更为完整的血管解剖结构信息，从而帮助术者制定更为合理的血管开通策略。

真实世界中，大部分CTO患者仅接受药物治疗，通过影像学检查筛选出合适的患者，影像学指导PCI尤为重要。COURAGE试验（the Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation trial）表明，OMT在减少缺血负担、心绞痛程度和对硝酸盐治疗的依赖等方面不如OMT和PCI联合治疗。在心肌核素亚组中，负荷试验中左心室缺血面积增加与较高的死亡率和心肌梗死率有关[20]。因此，尽管药物治疗可能控制缺血症状，但对于无症状但缺血性负荷心肌＞10%的CTO患者，CTO-PCI可使患者生存受益。

虽然人们认为良好的侧支循环可提供足够的血流来减少心肌缺血，但Sachdeva等[21]报道，不管侧支血管造影表现如何，导丝通过后，通过血流储备分数（fractional flow reserve,FFR）来评估CTO靶血管都存在明显的生理缺血。换句话说，即使侧支血管建立得再充分，也不能完全纠正心肌缺血。由于FFR对梗死心肌的评估价值有限，因此评估CTO血管供应心肌的存活能力至关重要，特别是在无症状的患者中。

Bucciarelli-Ducci等[22]探讨了心脏磁共振成像指导CTO-PCI的意义。在研究中，基于心脏磁共振检查确认CTO区域存在显著的诱导灌注缺失和存活心肌，入选了32例CTO患者进行PCI治疗。大多数患者有轻微或没有心绞痛，症状发生率较低（加拿大心血管学会分级Ⅰ级和Ⅱ级，n=26，81%）。PCI术后，与基线相比，CTO区域的心肌灌注储备（myocardial perfusion reserve，MPR）值显著改善至2.3±0.9（P=0.02），90%的患者CTO相关灌注缺损完全或接近完全消除。CTO-PCI术后3个月，左心室射血分数从63%±13%增加到67%±12%（P＜0.000 1），收缩期末容积从（65±38）mL减少到（56±38）mL（P＜0.001）。尽管32例患者中8例（25%）由于远端栓塞和分支闭塞而出现轻微的围术期心肌梗死，但SAQ总分中位数有所改善。

五、侧支血管与存活心肌的关系

供血血管与CTO血管之间的压力梯度（动脉生成）和局部化学介质（血管生成）可促进冠脉侧支血管的发育。一些研究已经证明了侧支血管在维持CTO下游心肌灌注方面的作用，可以减少梗死心肌面积[23]。然而，近期影像学的研究得出了不同的结果。在基于正电子发射体层扫描的研究中，侧支血管分级与心肌活力之间存在总体相关性，然而，仅凭侧支血管的质量无法预测生存率[24-25]。同样，基于心脏磁共振成像的研究也表明，侧支血管与CTO血管支配心室节段瘢痕透壁程度之间不相关[26-27]。

近期一项研究探讨了冠脉侧支血管Rentrop分级与心血管磁共振评估心肌存活率之间的关系[28]。入选了100例单支CTO患者，Rentrop 2级或3级侧支血管良好，分析晚期钆增强图像，研究结果显示良好的侧支血管能够独立预测心肌存活情况（优势比：9.4,95%置信区间：2.6～33.6，P＜0.001），灵敏度和特异度分别为72%和74%（P＜0.001）。但2020年发表在EuroIntervetion的研究结果却不尽相同[29]，该研究通过定量心脏磁共振评估218例CTO患者冠脉侧支血管和心肌生存能力之间的关系。研究发现CTO血管覆盖的区域心肌梗死范围通常有限。侧支发育良好的CTO患者心肌瘢痕相对少，心肌功能保存更好；然而，侧支循环不良的CTO血管供应区域存活心肌的比例更高。

这些结果表明，侧支血管并不是存在存活心肌的唯一决定因素，因此在CTO-PCI治疗决策时不能完全根据侧支血管形成的情况决定是否需要进行PCI治疗，不应因为侧支血管不发达而拒绝考虑对CTO病变进行血管重建术。必须指出，对于规范双侧造影也不能显示侧支血管的CTO病变，因无法确定闭塞血管的解剖走向，PCI的风险较大，应谨慎选择PCI的治疗策略。

CTO介入治疗临床研究的局限性

CTO-PCI研究的主要难点在于入选艰难、周期长，且易受技术水平、介入器械更新、腔内影像技术发展等多种因素影响。DECISION-CTO研究和EuroCTO研究均存在入选时间偏长的局限性，而CTO介入技术、器械及理念的日新月异，长时间的入选时间间隔造成了疗效偏差，各研究中心对CTO介入治疗水平可能也存在较大差异，因此研究结果往往会被诟病。以DECISION-CTO研究为例，该研究入选病例跨度6年，CTO-PCI技术发展迅速，手术水平及PCI相关器械差异较大。该研究73.9%手术采用单导丝技术，17.2%采用平行导丝，24.6%患者应用了逆向技术，13.2%采用逆向内膜下再入技术，仅6%患者应用血管内超声。在CTO-PCI技术不停进步的今日，重要技术手段的应用比例较低，提示其并不能代表当代CTO-PCI的真实情况。因此，对CTO-PCI相关的临床研究结果的解读需谨慎。

鉴于CTO-PCI治疗的复杂性及不确定性，其临床试验设计尤其具有挑战性。目前只有少数的随机试验评价CTO-PCI治疗的安全性和有效性，已有的观察性研究数据也相互矛盾，这在一定程度上是由于先前的研究设计和执行不够理想。正确评估CTO-PCI的效果需要特别考虑，包括选择合适的研究人群、对照组、背景药物、治疗策略、有效性和安全性终点，以及术者学习曲线等问题。选择合适的CTO-PCI术者也至关重要，因为经验不足的术者经常导致PCI失败率更高。各种CTO高数量的注册结果表明，CTO-PCI术者的手术成功率高于80%应作为基准指标。

除此之外，缺乏标准化的终点和定义上的差异也阻碍了CTO-PCI研究结果的一致性和统一的解释性。2021年2月，由多国学者组成的CTO学术研究联合会（Chronic Total Occlusion Academic Research Consortium，CTO-ARC）发表共识[30]，就CTOPCI关键元素和手术操作的定义、研究终点定义和临床试验设计原则进行推荐。该共识可以提高CTO-PCI研究结果可比性和可解释性，期待可以为CTO-PCI提供越来越多的证据。

CTO介入治疗临床研究展望

在目前的指南中，CTO作为慢性冠脉疾病的最典型表现形式，药物治疗仍被认为是首选的治疗方案。然而，鉴于现有的注册和随机研究证据表明，成功的PCI能明显改善CTO患者的生活质量，CTOPCI应成为有症状患者的标准选择，前提是PCI能够成功进行，且风险可控。这主要是一种以症状为导向的治疗方法，并不是为了改善患者的预后，但是缓解症状、恢复患者的身体健康也是每位治疗心血管疾病医师的目标。

关于CTO的临床研究还需要回答很多问题，首先，“是否应该做CTO-PCI”；其次，“哪些CTO需要做PCI”；最终，“PCI如何减少CTO患者硬终点的发生率”。因此，CTO的临床研究工作任重道远，心血管介入医师应不懈努力，积累更丰富的CTO介入循证医学证据，用以指导CTO的治疗。