血管内超声指导冠状动脉左主干介入治疗

钱 杰

（中国医学科学院阜外医院内分泌与心血管代谢中心，北京 100037）

在临床实际工作中，诊断冠状动脉（冠脉）左主干（left main coronary artery，LMCA）病变即意味着患者属于高危人群，约占冠脉造影确诊冠心病的4%[1]。在单纯药物治疗时代，LMCA病变预后很差，5年死亡率可高达43%[2]。和单纯药物治疗相比，冠脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）和经皮冠脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治疗LMCA病变可能改善其长期预后[2-3]。但是，即便在近年完成的EXCEL临床试验中，包括死亡、卒中和心肌梗死（myocardial infarction，MI）的5年复合终点事件发生率仍然在20%左右（CABG组19.2%比PCI组20%,P=0.13）[4]。因此，有关LMCA病变的诊断和治疗决策就显得尤为重要。

LMCA程度评价

一、造影评价

根据现有指南，LMCA病变50%即是血运重建指征，但是冠脉造影诊断LMCA病变程度是一难题。既往完成的多项研究均显示，LMCA病变造影判断的误差在所有病变类型中最大。一项以血流储备分数（fractional flow reserve,FFR）为“金标准”的研究显示，4位经验丰富的介入医师对LMCA病变程度的判定准确度均未达到50%[5]。究其原因，除外造影缺失血管壁的信息，如斑块负荷程度、分布、性质和血管重塑等，LMCA开口与升主动脉成角，LMCA短而没有好的参照血管段，对比剂反流影响对开口病变的判断，层流导致假阳性的狭窄判定，以及远端分叉部位可能被左前降支、回旋支或中间动脉遮挡等均是常见原因。Abizaid等[6]报道1例造影LMCA开口“鸟嘴样”严重狭窄患者，CABG后桥血管闭塞，经血管内超声（intravenous ultrasound，IVUS）检查，患者LMCA几乎没有动脉粥样硬化斑块，最小管腔直径达3.5 mm，根本不需要任何血运重建治疗。

二、FFR评价

对很多LMCA临界病变进行单纯造影评价还远远不够。2018年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）血运重建指南中指出，对于稳定型心绞痛患者，LMCA病变没有确切心肌缺血证据时需要进行FFR（Ⅰ）或IVUS检查（Ⅱa）[7]。众所周知，经过DEFFR研究和对多支血管病变评价研究：FFR与造影（Fractional Flow Reserve versus Angiography for Multivessel Evaluation，FAME）及FAME2研究[8-10]后，FFR已经成为所有临界病变是否需要血运重建的“金标准”，但是，需要指出的是，所有这些研究均未包括LMCA病变患者。即目前还没有任何FFR指导下LMCA临界病变血运重建的前瞻性、随机、对照试验证据。指南推荐FFR的主要依据来自于一系列小样本的观察性研究，其中一项样本量最大（n=213）研究结果显示，FFR＞0.8的患者延迟进行血运重建与FFR＜0.8血运重建组患者5年无事件生存率无统计学差异（89.9%比85.4%,P=0.48）[11]。此外，FFR指导LMCA临界病变界值使用0.75还是0.80，也是来自于不同研究结果，大多数FFR指导LMCA临界病变研究使用0.75界值，只有上述这个样本量最大的研究使用0.8界值。

三、IVUS评价

在讨论随后的IVUS指导下LMCA临界病变标准时，确实需要首先知道FFR指导LMCA治疗标准方面的证据和研究结果。因为，目前所有有关IVUS指导下LMCA临界病变治疗依据的研究均根据FFR数值获得。其中Jasti等[12]完成的一项以FFR为“金标准”的LMCA病变研究（n=55）显示，IVUS最小管腔直径2.8 mm和最小管腔面积（minimal lumen area,MLA）5.9 mm2，具有90%以上的灵敏度和特异度，并且和患者远期事件率明显相关。另外一项研究（n=354）显示，对LMCA MLA≥6 mm2的患者药物治疗，其2年无事件生存率与＜6 mm2进行血运重建患者相比无显著差异（87.3%比80.6%,P=0.3）[13]。此后，Kang等[14]对单纯的LMCA临界病变患者（n=55）也进行了MLA和FFR关系的研究，认为FFR＜0.8对应的MLA最佳界值为＜4.8 mm2，其灵敏度和特异度分别是89%和83%。随后，该团队又收集了112例孤立LMCA口部和体部病变患者，进行FFR和IVUS相关性研究，提出MLA最佳界值为4.5 mm2，明显低于6 mm2[15]。更为重要的是，这2个研究中发现使用MLA预测FFR交叉部分很大，即MLA＞4.5 mm2患者中仍有25%FFR≤0.8，MLA≤4.5 mm2患者中仍有16%FFR＞0.8。这2个研究中斑块破裂发生率很高，约33%，在相同MLA情况下斑块破裂LMCA的FFR数值更低。理论上这2个研究对于判断LMCA临界病变IVUS和FFR关系具有很大的参考价值，因为其排除了其他血管、特别是左前降支和回旋支存在病变时可能对LMCA FFR“真实”结果产生干扰的可能性。但是，由于至今没有相关的临床随访研究发表，当前国际专家共识大多数认为这是亚洲人心脏LMCA参考指标，即亚洲人心脏血管直径可能小于欧美人，所以其MLA也小于6 mm2。

在非LMCA临界病变评价时，目前的指南都建议根据功能学结果确认是否需要血运重建，认为MLA阳性预测值不高。但有关LMCA的分析表明，LMCA MLA和功能学指标的一致性明显高于非LMCA临界病变[16-17]。由于LMCA供血区域相对确定，LMCA直径和长度相对变异度小，但这个结论仍然不同于上述两个韩国研究结果。2019年欧洲冠脉腔内影像专家共识建议：如果LMCA临界病变有FFR相关结果，可以按照0.8界值决定是否需要血运重建；如果没有FFR结果可行IVUS检查，MLA＞6 mm2，可以认为不会导致心肌缺血；MLA为4.5～6 mm2，需要参考无创性和有创功能学检查结果；MLA＜4.5 mm2，考虑存在心肌缺血[18]。

事实上，如果考虑到有关FFR和IVUS指导LMCA临界病变的相对数据局限性，临床医师更应该综合评估患者症状，心绞痛发作时心电图变化，无创性功能学检查及IVUS和（或）FFR检查结果，最终做出最有利于患者的临床决策。如果是延迟治疗患者，应该给予密切临床随访。

此外，在对LMCA病变评价过程中还有技术上的注意事项。如果要评价LMCA开口病变，一定要回撤指引导管到升主动脉，并保持与LMCA的同轴性，以便可以确认IVUS看到完整、清晰LMCA开口。在对LMCA进行IVUS检查时，建议从左前降支和回旋支分别回撤。如果因此产生不同的LMCA MLA，应取最小值，其原因主要在于不同患者2支血管与LMCA有不同夹角，通常较大的夹角会使IVUS在检查LMCA末端时产生“斜面”效应，从而可能导致因此测量的MLA大于“实际”值[19]。

IVUS指导LMCA病变介入治疗

一、术式选择

虽然有关LMCA临界病变的认识仍有待提高，但临床上使用IVUS指导LMCA介入治疗已经获得很多临床试验的支持。从实践角度看，由于IVUS可以分别从左前降支和回旋支回撤，然后对LMCA特别是远端分叉病变进行比较细致的斑块分布分析，这对指导LMCA特别是远端分叉病变的术式选择有很大帮助[20]。Kang等[21]报道，当回旋支开口MLA＞3.7 mm2以及斑块负荷＜56%时，左前降支横跨（crossover）到LMCA支架很少会导致回旋支开口术后FFR＜0.8。Sato等[22]报道LMCA远端真性分叉病变如果有钙化，特别是钙化弧度超过60°，35%患者在左前降支到LMCA横跨术后回旋支开口受累。此外，钙化病变在LMCA非常常见，术前使用IVUS评价钙化的弧度，表浅钙化还是深层钙化，是否存在钙化小结，以及钙化的长度，对病变的预处理有很大的指导意义，直接影响支架的膨胀程度和并发症的发生率[23]。

二、支架大小、长度选择

大量IVUS研究证实，膨胀不全是支架置入后早期血栓和再狭窄的最主要原因[24-27]，提示选择合适血管直径支架并保证其充分膨胀非常重要。为了选择合适的支架尺寸，学者们提出了许多方法。最保守的是按照远端参考血管最小管腔直径选择，其他方法包括近端、远端参考血管直径的平均值，远端参考血管最大管腔直径，或者按照最小管腔部位中膜直径选择等。2018年欧洲冠脉腔内影像专家共识建议：使用远端参考血管外弹性膜（external elastic membrane，EEM）或者管腔直径进行支架直径的选择既安全又简单，但需要对支架近端进行更大直径球囊后扩张[28]。至于选择EEM还是管腔直径，主要看支架远端着陆点斑块负荷情况，还包括斑块性质，如果远端着陆点基本没有斑块，选择EEM似乎更加合理。既往IVUS研究显示，如果支架边缘着陆点斑块负荷超过50%，则支架容易发生边缘再狭窄[29]。因此，根据IVUS选择近、远端支架着陆点即参考血管段时，要看斑块负荷情况，尽量在两个“相对”正常的参考血管段植入支架。自然，在选择好近端、远端参考血管情况下，可以根据自动回撤测量结果选择支架长度。在支架植入后，可以根据整个支架近端、远端不同节段的中膜直径大小选择不同的后扩张球囊分别进行后扩张，以便达到支架充分膨胀的目标。

三、支架膨胀评价

在讨论支架膨胀情况的评价指标时，目前有2种IVUS标准，即绝对值标准和相对值标准。既往有韩国研究认为，LMCA支架最小支架面积（minimum stent area，MSA）＜8 mm2、分叉部多边形区域MSA＜7 mm2、左前降支MSA＜6 mm2、左回旋支MSA＜5 mm2可认为是膨胀不全。在对403例患者的观察中发现，膨胀不全患者再狭窄的发生率明显增高（24.1%比5.4%），左回旋支开口支架膨胀不全最为常见。术后LMCA总MSA为（10.2±2.4）mm2[24]。但是，绝对值是否和MLA一样有人种差别？在后来报道的EXCEL研究中，73%患者使用了IVUS指导LMCA介入治疗，其中505例患者IVUS数据在核心实验室进行了分析。结果显示术后即刻MSA越大，患者LMCA节段远期临床主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）发生率越低，≥9.8 mm2和＜9.8 mm22组3年MACE率分别是6.6%和15.5%（P=0.002），平均LMCA MSA为（9.9±2.3）mm2。仅从支架平均MSA似乎看不到人种差异，但是该研究的界值9.8 mm2明显大于8 mm2[30]。因此，也许相对标准更加合理，更符合个体化治疗原则。2018年欧洲冠脉腔内影像共识对非LMCA支架是否膨胀不全的指导标准是：MSA大于近端和远端参考面积平均值的80%即为膨胀完全。2020年一项欧洲研究首次提出了LMCA介入治疗膨胀是否完全的相对标准，并对这个标准进行了前瞻性研究[31]。其建议包括：所有LMCA介入治疗从术前开始全程使用IVUS，在左前降支近端选择斑块负荷小于40%且管腔最大区域作为支架远端着陆点并据此选择支架大小，LMCA到左前降支横跨支架后，LMCA进行近端优化技术（proximal optimization technique，POT）治疗，最终LMCA和左前降支分别按照LMCA参考血管和左前降支参考血管面积90%作为评价两个节段是否存在膨胀不全的标准，如果LMCA血管落差过大，达到参考血管面积80%也被认为达到优化标准。该研究团队使用此预设标准前瞻性指导了124例患者LMCA介入治疗，同倾向匹配得分法配对的造影指导LMCA组和常规IVUS指导LMCA组比较，在1年复合终点事件（包括心血管死亡、LMCA相关MI和LMCA相关血运重建）发生率上，IVUS预设指标组明显低于造影组（4.8%比12.9%,P=0.02），但是常规IVUS组和造影组没有统计学差异（12.9%比8%,P=0.1）。这种差异主要来自于LMCA再次血运重建发生率，预设指标组为3.2%，常规IVUS组6.4%，造影组8%（P=0.041）。这也从侧面说明，预设指标及术前就开始使用IVUS有利于术者更积极地进行预处理，并在手术过程中时刻努力获得更大的MSA，预设指标组88%患者达到优化标准，常规IVUS组为65%，2组的平均MSA分别是11.8（10.2～12.6）mm2比10.0（8.1～11.2）mm2。

四、循证医学证据

近期另外一个著名LMCA研究NOBLE报道了其部分IVUS亚组数据[32]。在603例介入治疗组患者中有435例（72%）使用了术后IVUS检查，其中224例在核心实验室进行数据分析。在5年随访时，IVUS组MACE发生率18.9%，造影组为25.0%（P=0.45）。2组总的血运重建率分别是10.6%和16.5%（P=0.11）；但是LMCA靶病变血运重建（target lesion revascularization，TLR）率分别是5.1%和11.6%（P=0.01）。此外，所有分析的IVUS组患者如果按照MSA进行3分法，各组间MACE、死亡、MI和支架血栓发生率没有统计学差异，但最高和最低组TLR率差异有统计学意义（分别是5.2%和17.6%，P=0.02）。其 报 道 的 平 均LMCA MSA为（12.5±3.0）mm2，是目前文献报道中最大值。除了上述观察性研究，有一小规模随机对照研究（n=123）显示IVUS组2年MACE下降，主要和TLR发生率明显降低有关[33]。

此外，IVUS指导LMCA PCI治疗还可能降低死亡率。一项观察性的MAIN-COMPARE研究显示，尽管MI和TLR发生率没有差别，但IVUS指导下的PCI病死率更低[34]。一项涵盖了10项研究的荟萃分析显示，IVUS指导的LMCA病变介入治疗显著降低了全因死亡、心源性死亡和支架内血栓形成的风险[35]。一项包含4项注册研究数据的分析结果显示，IVUS组死亡和支架血栓发生率降低[36]。最近一项英国心血管介入学会PCI数据库研究报告指出，冠脉腔内影像主要是IVUS指导LMCA PCI，冠脉并发症发生率较低。倾向匹配得分法配对的5 056例使用冠脉腔内影像指导PCI患者院内MACE发生率较低，1年内死亡率降低34%[37]。另外，和中国医学科学院阜外医院既往报道[38]一样，术者行无保护LMCA-PCI例数越多，患者死亡率降低的幅度越大。一项随机对照研究（n=336）显示，IVUS组1年MACE下降，主要原因是心血管死亡率降低[39]。

五、边缘、贴壁不良和变形

IVUS指导LMCA介入治疗，从预处理和支架落脚点选择开始，就尽可能避免边缘夹层的出现，术后对夹层和血肿的识别可进一步降低围手术期并发症的发生率，以及远期边缘再狭窄的可能。LMCA贴壁不良发生率较高，特别是没有进行充分POT时，虽然一些研究显示近期MACE不会明显增加[28]，但是其危害在于再次血运重建时很容易导致导丝通过支架丝下，从而引起再次PCI术中并发症。LMCA支架变形的概率在所有病变中最高，已有研究显示这会增加远期MACE发生率[40]。因此，全程使用IVUS指导LMCA介入治疗，可能是减少这些并发症发生的最佳选择。

指南推荐和未来研究

目前，美国心脏病协会（American Heart Association，AHA）以及欧洲冠心病介入指南中，均将使用IVUS优化LMCA病变的介入治疗作为Ⅱa类推荐[7,41]。在2016年中国PCI治疗指南中，对于包括LMCA病变的复杂病变患者也推荐使用IVUS指导PCI以优化支架置入[42]。

陈绍良教授团队2021年刚刚发表IVUS和造影指导复杂LMCA分叉病变双对吻挤压术多中心、前瞻性、随机、对照研究的设计[43]。希望在不久的将来可以看到该试验结果，更多的随机、对照研究结果将可能影响到未来LMCA使用IVUS的指南推荐等级。

综上所述，造影评价LMCA临界病变有很大局限性，IVUS不仅可以精确测量LMCA管腔信息，还可以提供有关的血管壁信息，因此，是LMCA病变评价的重要辅助工具。但使用单一的LMCA MLA判断LMCA是否需要血运重建目前还没有强力证据和确切标准，联合使用FFR固然是一优化选择，但医疗成本的增加和操作的复杂性限制了其应用，而且，FFR指导LMCA临界病变治疗似乎也没有足够证据。IVUS指导LMCA的PCI应该是术前、术中和术后的持续使用，从术前斑块性质识别到预处理，从斑块分布到单/双支架术式选择，从MSA绝对指标到支架术后膨胀评价的相对标准，以及边缘、贴壁不良和变形等方面的判断，尽可能个体化优化每个LMCA PCI的结果是我们持续努力的目标。

虽然IVUS指导LMCA介入治疗已经有很长的研究历史，但依然有很多问题没有得到完整、全面的回答。LMCA病变几乎是冠心病介入治疗中最高危的一组人群，需要进一步对其进行更深入研究。