冠心病的精准治疗

陈航炜，戴秋艳

（上海交通大学附属第一人民医院心内科，上海 200080）

冠状动脉（冠脉）粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease）简称冠心病(coronary heart disease)，是影响全球人类死亡的主要心血管疾病（cardiovascular disease,CVD）之一，是指冠脉粥样硬化引起的管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血、缺氧的心脏病。其本质上为慢性炎症反应，涉及动脉内皮损伤，血管内膜通透性增加，血液中脂质沉积和炎性细胞于动脉内膜下的异常侵入[1-2]。根据2020年美国心脏协 会（American Heart Association，AHA）数 据 统 计，2017年美国共有超过85.9万例患者死于CVD，其中36.6万例死于冠心病，占CVD总数的42.6%[3]。而我国冠心病的负担每年也在加重，2016年约有240万例动脉粥样硬化性CVD（atherosclerotic CVD，ASCVD）患者死亡，占CVD死亡的61%，占所有死亡的25%[4]。故而，冠心病的治疗一直是国内外临床的重中之重，所谓冠心病的精准治疗，即涵盖了冠心病的一级预防（冠心病高危因素如高血压、血脂异常、糖尿病、吸烟等控制[5]）、冠脉血运重建（经皮冠脉介入治疗与冠脉旁路移植术）以及药物治疗。药物治疗是冠心病治疗必不可少的一环，但鉴于既往治疗情况、用药选择和健康状态等因素的差异，即便是相同症状的患者也需要在规范化治疗基础上配合个体化的治疗才能获得最佳临床效益。针对冠心病致病基因的靶向治疗在我国心血管领域仍显苍白，本文旨在从药物治疗展开，围绕冠心病发生、发展的过程，探讨冠心病的药物精准治疗。

慢性冠脉综合征的药物治疗

2019年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）提出慢性冠脉综合征（chronic coronary syndrome,CCS)[6]这一概念，用于指代除急性冠脉综合征（acute coronary syndrome,ACS）以外的冠心病病理生理的动态变化。这一类疾病的药物管理侧重于减轻心肌缺血症状，防止心肌梗死的再发生。

一、阿司匹林

阿司匹林是一种非选择性环氧合酶（cyclooxygenase,COX）抑制药，低浓度的阿司匹林通过直接抑制血小板COX活性防止血栓形成。尽管存在争议，小剂量的阿司匹林（每日口服75～100 mg）因其显著降低心血管事件的作用仍为40～70岁无出血风险的ASCVD一级预防首选药物[2，5，7]。临床上，在ACS经冠脉血运重建后，往往需要联用阿司匹林与P2Y12受体拮抗剂，即所谓双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy,DAPT）维持治疗12个月以预防血栓生成。近年的研究中也有观点提出支架植入后短时（3～6个月）DAPT并不会增加支架血栓形成的风险，反而相对降低了出血事件。因此，考虑到支架植入1～3个月后支架血栓形成的概率降低，对于存在高出血风险的患者或可适当缩短DAPT时长[6-8]。

二、抗凝治疗

对于合并心房颤动（房颤）的CCS患者，还需要进行抗凝治疗以减少缺血性事件的发生。临床常用的抗凝药物包括普通肝素、低分子量肝素、磺达肝癸钠、利伐沙班等。利伐沙班是直接抑制凝血因子Ⅹa的口服抗凝剂，起效迅速且较少发生药物间的相互作用[9]，除了直接抑制凝血酶原活化为凝血酶，还可通过阻断Ⅹa因子介导的蛋白酶活化受体（protease activated receptor，PAR）-1、PAR-2激活来发挥抗炎作用。Gurbel等[10]尝试用极小剂量（每次2.5 mg，每日2次）的利伐沙班来平衡常规抗凝药用量的血栓与出血收益，结果显示小剂量（每次2.5 mg与每次5.0 mg，每日2次）的利伐沙班与阿司匹林单药治疗在降低不良事件风险上的效用一致，极低剂量的利伐沙班对比低剂量相应减少了出血事件的发生。

三、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI）

ACEI类药物是血管重构的基石，常用的ACEI药物包括卡托普利、依那普利等，可显著降低CCS合并高血压、糖尿病以及左心室收缩功能不全患者的主要终点事件的危险性。

四、肾上腺素β受体（β受体）拮抗剂

β受体拮抗剂在治疗心绞痛的应用上已长达数十年之久，通过抑制心脏的β受体，可有效降低心肌耗氧量，改善缺血症状。对于冠心病患者而言，一旦静息心率超过77次/min，心血管风险也就相应上升，故而β受体拮抗剂的目标管理值是将患者的静息心率控制在55～60次/min[6]。考虑到个体间差异性，需要在用药剂量上进行调整以符合个体化治疗。临床上常用的β受体拮抗剂美托洛尔是细胞色素P450家族成员-2D6（cytochrome P450 2D6,CYP2D6）的底物，活性CYP2D6数量越多，美托洛尔的代谢也越快，这使得有望通过选择不同代谢表型的CYP2D6来干预美托洛尔的血药清除率。G蛋白耦联受体激酶5（G protein-coupled receptor kinase 5，GRK5）广泛表达于心肌细胞中，其变异表型GRK5 Leu41可以增加GRK5对于β受体的脱敏效应，起到与β受体拮抗剂相类似的效果[11]。

五、调脂药物

在动脉硬化相关CVD的各个阶段都存在血脂异常。确诊为冠心病后，使用降低低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）的药物能减少不良心血管事件的发生[12]。2020年底中国首次发布的中国心血管病一级预防指南里，建议将高危人群中存在糖尿病合并ASCVD患者的LDL-C目标值设为＜1.8 mmol/L或较基线下降＞50%，非糖尿病患者的LDL-C目标值设为＜2.6 mmol/L[13]。2019年ESC血脂管理指南甚至提出可将ASCVD患者的LDL-C目标值继续推至1.4 mmol/L[14]。

1.他汀类药物：长期以来，他汀类药物因其显著降胆固醇的作用而被广泛应用于冠心病的一级、二级预防[15]，兼有抗炎与保护内皮细胞功能的作用，在稳定动脉粥样硬化斑块方面作用匪浅[15-16]。一项大规模随机试验表明，经由他汀类药物治疗后，每年每降低1 mmol/L的LDL-C可减少约25%的心血管终末事件风险[17]。对于所有ASCVD高危人群，均建议在治疗起始就以中等强度的剂量（阿托伐他汀10～20 mg或瑞舒伐他汀5～10 mg）进行干预[13]。然而，即便施以同等剂量的他汀类药物，仍存在药物耐受的个体差异性，考虑到单药无法达到降脂目标的人群，则建议在他汀类药物治疗的基础上联用依折麦布等非他汀类药物进行稳固治疗。

2.依折麦布：依折麦布是一类作用于小肠上皮，通过抑制食物与胆汁内胆固醇的吸收来起到降脂作用的药物。每日服用10 mg的依折麦布可降低高胆固醇血症患者15%的LDL-C水平。有赖于其对胆固醇吸收的进一步抑制，在他汀类基础上联合依折麦布较单用他汀类药物能更有效降低心血管事件的发生率[18]。

3.蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶kexin9型（proprotein convertase subtilisin kexin 9,PCSK9）抑制剂：PCSK9是存在于人体的一种蛋白酶，当血液经过肝脏时，PCSK9干扰肝细胞表面LDL受体（LDL-receptor，LDL-R）与LDL的结合，降低了肝脏廓清LDL-C的能力。基础研究中通过转基因小鼠证实了PCSK9抑制剂会增加胞内LDL-R降解，并相应减少LDL-C含量。常用的PCSK9单克隆抗体包括依洛尤单抗（evolocumab）和阿利西尤单抗（alirocumab），从本质上来说，多项随机对照试验已经证明他汀类药物与PCSK9抑制剂的联合治疗可以作为减少高危人群心血管终末事件的有效手段[19-20]。

4.Inclisiran：自2003年发现PCSK9基因突变可引发遗传性高胆固醇血症以来，围绕如何通过抑制PCSK9来达到降脂目的成为了临床关注的焦点。不同于PCSK9抑制剂，inclisiran是以PCSK9小干扰RNA的形式影响PCSK9的翻译过程[21]。2021年3月，JACC杂志发表了包括ORION-9、10和11在内的3个临床研究结果，在分别收录了杂合性家族性高胆固醇血症（heterozygous familial hypercholesterolemia,HeFH）、ASCVD以及ASCVD高危人群进行荟萃分析后，研究结果显示每年2次注射inclisiran可以安全有效地降低50%以上的LDL-C水平[22]。

ACS的药物治疗

当前临床上对于急性心肌梗死的分类仍以心电图ST段升高与否作为判别标准。随着数十年来冠心病相关研究的深入，对于动脉粥样硬化斑块的理解聚焦到了斑块破裂、血栓形成、纤维帽形成以及炎性细胞富集等病理生理的变化上。基于此，Crea等[23]针对“斑块、血栓、炎症”3个主要要素提出了新的ACS分类，即斑块破裂伴全身炎症、斑块破裂不伴有全身炎症、斑块糜烂以及无血栓性斑块。下文将以此角度对ACS药物精准治疗加以介绍。

一、斑块破裂伴全身炎症

多项研究表明血管内斑块富集炎症细胞，当促动脉粥样硬化因素刺激时，巨噬细胞可产生基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMP）以降解动脉细胞外基质的成分[24]。同时，促炎细胞因子白介素（interleukin,IL）-1β亦参与了炎症级联反应，当巨噬细胞摄取氧化LDL（oxidized LDL,Ox-LDL）时，可激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（nucleotide binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3）炎症小体使得蛋白水解酶胱天蛋白酶1（caspase-1）活化IL-1β，促进巨噬细胞焦亡，甚至进一步加强CD4+T细胞的生成以刺激斑块发展[25]。

基于这种炎症背景下的斑块破裂机制，抑制炎症的发展将对治疗有益。Ox-LDL通过刺激组织因子的释放和炎症反应来激活血小板、促进血栓形成，而这一炎症反应的关键却涉及到血小板分泌的趋化因子CXCL12，后者通过与其靶受体CXCR4的结合影响Ox-LDL的促氧化功能，抑制CXCL12/CXCR4轴，或可成为新的治疗靶点[26]。卡那奴单抗（canakinumab）是拮抗IL-1β的人单克隆抗体，可显著提升高敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP）水平。一项历时2年的随机双盲试验中，通过向既往发生心肌梗死和高hs-CRP水平患者注射50、150和300 mg 3种剂量的卡那奴单抗，发现对比安慰剂组，每3个月皮下注射150 mg的卡那奴单抗降低了15%的心血管事件总体风险[27-28]。

二、斑块破裂不伴有全身炎症

斑块破裂不伴有全身炎症这一类斑块破裂有别于斑块伴全身炎症的患者，并没有出现明显的hs-CRP提高，心理因素（如情绪激动）或剧烈的体能活动引发的交感神经系统激活是其主要的促导因素，儿茶酚胺类物质的大量释放使冠状动脉收缩、缺血区的氧供需失衡，加速了斑块的破裂。此外，机械应力近年来被视为促使内皮剥脱的一大因素，斑块的结构应力与血管剪切力增加了斑块大小，增大了斑块的不稳定性[29]。多项尸检报告证明ACS患者的脂质核心中存在胆固醇晶体，尖锐的晶体结构可能会穿透纤维帽，大量富集后的胆固醇晶体亦具有较强的侵袭血管能力，不利于斑块稳定。

心理因素的控制很难从药物层面进行干预，因而这一类型的斑块治疗侧重于胆固醇的调脂管理。上文提到，他汀类药物、依折麦布对降低胆固醇疗效显著，同样可以抑制斑块内胆固醇晶体的形成并钝化其结构[30]。

三、斑块糜烂

斑块糜烂是一种不同于斑块破裂的机制，前者富含更多的基质、血小板，但巨噬细胞的数量却明显少于后者，提示炎症反应或非主要因素[31]。斑块糜烂的机制可以用“二次冲击”理论加以解释，“第一次冲击”促使Toll样受体介导的内皮细胞死亡，髓过氧化物酶阳性细胞产生的次氯酸更加重了内皮细胞的凋亡，当内皮完整性消失，血小板则开始被激活，启动了“第二次冲击”，即活化的血小板招募大量多形核白细胞富集于病变处，参与血栓的形成[23]。

因此，在斑块糜烂的治疗上可能更需要侧重于强化抗血小板治疗而非立即启动侵入性的冠脉血运重建。另一方面，相比起斑块破裂，抗血小板疗法也更适用于富含白色血栓的糜烂性斑块。Jia等[32]对于确诊糜烂性斑块ACS患者采取只接受抗栓治疗的方案，在DAPT（阿司匹林100 mg/d，联合替格瑞洛90 mg/2 d）治疗1个月后进行随访，约80%的患者血栓体积较基线缩小超过50%。

四、无血栓性斑块

正常的内皮细胞通过产生一氧化氮等内源性扩血管物质来维持冠脉血流的正常输送，当内皮功能受损后，血管平滑肌细胞在乙酰胆碱等刺激下强烈收缩，使得心外膜冠脉血管痉挛。冠脉微血管痉挛常见于非梗阻性动脉粥样硬化，尽管冠脉造影以及超声心动图无法提示明显的异常，但痉挛的微血管同样会导致局部心肌缺血，引发患者的心绞痛症状。

针对此型斑块，仍建议以非特异性血管扩张剂硝酸酯类药物与钙通道阻滞剂来缓解血流不足，预防冠脉痉挛的发生[33]。内皮素1（endothelin-1,ET-1）是一种内源性血管收缩剂，受磷酸酶和肌动蛋白调节蛋白1（phosphatase and actin regulator 1，PHACTR1）上游等位基因rs9349379的调控[34]，当冠脉血流量减少时，rs9349379表达升高，促使血管内高浓度的ET-1来加重心肌缺血，而这一过程可通过口服ETA受体拮抗剂齐泊腾坦（zibotentan）来逆转，这为冠脉痉挛提供了基因靶点治疗的思路[35]。ACEI类药物在血管重塑上的强大作用也使得研究者将其应用于治疗冠脉微血管痉挛。一项高血压患者的小样本研究中，通过对受试者赖诺普利（10 mg/d）维持1年的治疗后，正电子发射断层扫描（positron emission tomography,PET）下可见冠脉血流储备（coronary flow reserve,CFR）提高，提示ACEI类药物或可通过控制血压来缓解冠脉痉挛[36]。

冠脉微血管病的诊断与治疗

冠脉微血管病（coronary microvascular disease,CMD）指冠脉微血管结构与功能障碍的一类疾病，狭小的冠脉微血管难以通过冠脉造影被发现，使得这一类疾病确诊率低，缺乏针对性的治疗。再则，多数CMD患者合并有冠脉粥样硬化，在涵盖CCS与ACS范畴的背景下如何正确管理CMD患者值得重视。

一、诊断

典型的心绞痛、劳力性呼吸困难是CMD患者的主要表现。非侵入技术中，PET测量CFR＞2可作为有效的诊断依据，心肌运动负荷测试及心肌磁共振灌注扫描提示存在客观的心肌缺血征象；侵入性技术中，血流储备分数（fractional flow reserve,FFR）和微血管阻力指数（index of microvascular resistance,IMR）是评价冠脉微血管障碍的有力指标，功能性CMD患者还可在冠脉造影期间通过注射血管扩张剂（腺苷或乙酰胆碱）来准确评估冠脉血流量的变化[37-38]。

二、治疗

CMD是一种多因素疾病，尚缺少针对性的疗法，因大多数CMD高危因素与动脉粥样硬化有关，良好的生活方式、降压、调脂、抗血小板、抗缺血及改善心肌灌注等仍是有效措施。尼可地尔（nicorandil）、伊伐布雷定及雷诺拉嗪目前均被应用于CMD患者，其中作为腺苷三磷酸（adenosine triphosphate,ATP）钾通道开放剂的尼可地尔具有显著降低IMR的作用，已被最新的中国专家共识认可为冠脉微血管性心绞痛的一线药物[39]。法舒地尔（fasudil）是Rho激酶抑制剂，可用于缓解血管平滑肌过度收缩所引起的血管痉挛性心绞痛[40]。失去了雌激素保护的绝经后女性CMD发病率更高，多项前瞻性研究表明给予绝经后女性雌激素治疗可以促进内皮细胞的舒张功能，减轻微血管性心绞痛[41]。

综上所述，有赖于冠心病防治药物的规范管理和推陈出新，心血管相关的不良风险事件得到了控制，但随着我国人口老龄化水平和心血管高危因素的上升，冠心病的发病率依旧逐年增加。因此，无论是CCS还是ACS，在药物精准治疗的发展上还有待继续深入探索。