希氏束起搏在心力衰竭患者中的临床应用进展

陈益帆 周秀娟

(1.南京医科大学研究生院，江苏 南京 210029； 2.南京医科大学第一附属医院心内科，江苏 南京 210029)

对于不伴有心力衰竭(心衰)的房室传导阻滞患者，既往认为传统的右室起搏(right ventricular pacing，RVP)是成熟和有效的治疗措施。但RVP可引起心室电激动和机械的失同步，在心室起搏依赖或起搏比例>40%的患者中，RVP可能导致心衰、心室扩大和死亡率增加，称为起搏介导的心肌病(pacing-induced cardiomyopathy，PICM)[1]。而具有心室起搏指征、QRS波群不宽的心衰患者，传统的RVP则可能加重心衰。另一方面，心衰伴QRS波群增宽的患者，多个临床研究证实双心室起搏(biventricular pacing，BVP)治疗可逆转心室重塑，改善临床预后[2]。作为目前最生理性的起搏方式，希氏束起搏(His bundle pacing，HBP)可实现类似于正常希浦系统激动的传导顺序，甚至可纠正病变于希氏束的束支传导阻滞，最大程度地保证或恢复电及机械同步性，在心衰患者中的应用逐渐增多，现综述该领域的进展。

1 HBP可维持心脏电及机械同步性，改善血流动力学状态

传统的RVP或患者自身存在的左束支传导阻滞(left bundle-branch block，LBBB)，是引起左室电与机械失同步的常见原因，参与了心衰的发生和发展。Arnold等[3]通过无创心电成像技术显示，HBP较BVP的左室激动时间更短，左室不同步指数更小，表明在改善心脏电同步性方面更优。此外，HBP在维持心脏机械同步性及改善血流动力学参数方面较RVP与BVP更有优势。Zanon等[4]通过核素心肌显像显示，HBP在静息状态下维持心肌血流的生理性灌注方面优于右室心尖部起搏，并能减少二尖瓣反流和左室非同步化运动。Pastore等[5]则通过组织多普勒成像技术发现，HBP可显著改善左房的功能，如排空指数和左房相位容积等。Arnold等[3]报道的急性期自身对照研究显示，HBP相较于BVP能获得更佳的血流动力学效应。Zhang等[6]利用静息心肌核素成像的相位分析技术评价左室机械同步性，结果显示选择性或非选择性HBP均可维持正常的左室机械同步性。王垚等[7]利用实时三维超声技术也得到相似结果。

2 HBP在心衰患者中的应用

2.1 HBP应用于心房颤动合并心衰的患者

HBP最早的临床应用是需房室结(atrioventricular node，AVN)消融的心房颤动(房颤)伴心衰患者，以代替传统的RVP。Deshmukh等[8]纳入18例慢性房颤合并心衰[左室射血分数(LVEF)<40%]的患者行HBP，并对其中10例心室率控制不佳的患者行AVN消融，术后患者临床症状改善伴LVEF升高，但受限于当时植入工具和植入技术，成功率较低(66%)。Occhetta等[9]将16例慢性房颤并行AVN消融的患者随机分入HBP组与RVP组，6个月后交换起搏模式，HBP组NYHA心功能分级、生活质量评分、6分钟步行试验距离及二尖瓣、三尖瓣反流程度均较术前改善。黄伟剑等[10]于2017年报道在52例有症状性房颤合并心衰的患者中行AVN消融联合HBP，成功植入42例(成功率81%)，平均随访20个月，患者左室舒张末径下降，LVEF改善，NYHA心功能分级改善和脑钠肽水平下降，且HBP阈值保持稳定。Vijayaraman等[11]的研究也报道了一致的结果。近期，吴圣杰等报道的单中心经验中，将86例房颤合并心衰并有植入型心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)植入指征且不适合行射频导管消融的患者分为希浦系统起搏治疗组(HBP 44例，左束支区域起搏8例)、AVN消融组以及单纯ICD植入联合药物治疗组，平均随访30.5个月，希浦系统起搏治疗组临床症状及左室功能改善，并且无ICD不恰当放电事件发生，而ICD植入联合药物治疗组共计发生11次不恰当放电事件(其中10次由快心室率房颤引起，1次由ICD电极异常感知引起)[12]。

2.2 HBP应用于治疗或预防PICM

目前PICM的主要治疗方案升级为BVP，HBP作为另一种再同步化治疗策略提供了新的选择[13]。国内Shan等[14]报道的单中心小样本研究初步证实HBP应用于PICM患者装置升级的可行性。Vijayaraman等[15]报道的一项多中心、回顾性和观察性研究中，纳入60例PICM患者(平均右室起搏时间78.8个月)行HBP治疗，成功率95%(57例)。术后52例患者LVEF改善≥5%，左室收缩末容积和左室舒张末容积也显著改善，显示HBP可逆转长期RVP所引起的左室重塑，改善心功能。

Kronborg等[16]的一项随机、双盲和交叉对照研究中，对38例窄QRS波群和高度房室传导阻滞患者行HBP或右室间隔部起搏，随访12个月后，HBP组LVEF显著高于右室间隔部起搏组(55%±10% vs 50%±11%，P=0.005)，提示HBP可能预防PICM的发生。

2.3 HBP应用于伴有长PR间期而QRS波群正常的心衰患者

MADIT-CRT研究[17]显示，PR间期显著延长的患者(>230 ms)较PR间期正常者死亡或心衰风险显著增加。机制可能是房室间失同步加重心功能损害，对于伴长PR间期而QRS波群正常的心衰患者，HBP可能成为有效的治疗策略。Sohaib等[18]对16例伴PR间期延长的心衰患者行HBP治疗前后的有创血压监测显示，起搏时收缩压平均增加4.1 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，显示HBP可改善此类患者的急性期血流动力学效应。正在进行的HOPE-HF试验[19](NCT02671903)是一项多中心、随机、双盲、交叉研究，拟纳入160例PR间期延长(≥200 ms)、心功能不全(射血分数≤40%)、QRS波群≤140 ms或右束支传导阻滞(right bundle-branch block，RBBB)的患者，主要结局指标为HBP治疗6个月和12个月后患者活动耐量变化，旨在评价HBP在此类患者中的疗效。

2.4 HBP在再同步化治疗中的应用

合并LBBB或QRS波群宽度≥150 ms的心衰患者中，通过BVP实现心脏再同步化是成熟和有效的治疗方式，但仍有约30%的患者无反应。此外，BVP虽然部分纠正了失同步，但仍和心脏正常生理性的电激动顺序有较大的差异，且部分患者出现左室电极植入失败、高阈值和膈神经刺激等问题。而HBP可纠正大多数的LBBB，最大程度地实现心室电激动和机械同步，是一种更具有发展前景的心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)策略。

2.4.1 HBP作为BVP的补救治疗

2.4.2 HBP直接应用于CRT适应证的患者

黄伟剑等[23]报道74例合并LBBB的心衰患者，72例(97.3%)的LBBB可被HBP纠正，其中16例(10例纠正起搏阈值过高，6例电极固定失败)转而行BVP，最终成功率为75.7%。急性期平均纠正阈值为(2.13±1.19)V/0.5 ms，随访3年保持稳定，NYHA心功能分级、LVEF和左室舒张末期容积均显著改善。Ajijola等[24]对符合CRT指征的患者行HBP，16例(76.2%)成功植入，随访12个月，11例患者NYHA心功能分级和LVEF显著改善。于海波等[25]报道了将HBP作为首选治疗方法在希浦系统病变的心衰患者中临床应用的可行性及短期效果，得到一致的结果，术后1个月LVEF较基线显著提高。

Lustgarten等[26]报道了一项多中心、前瞻性、随机、单盲、交叉、对照研究，通过使用Y型适配器连接希氏束电极与左室电极，对29例具有CRT指征患者(LBBB 28例，RBBB 1例)同时行HBP和BVP，术后随机分入HBP组和BVP组，6个月后交换起搏模式，结果显示HBP和传统BVP治疗均可改善生活质量和LVEF。

HIS-SYNC研究[27]是一项前瞻性、多中心、单盲、随机对照研究，共入组41例符合CRT适应证患者(1例退出)，随机分配入HBP组21例，BVP组19例。最终16例患者接受HBP治疗，24例患者接受BVP治疗，HBP组的交叉率为48%，BVP组的交叉率为26%。随访6个月，按照意向性治疗分析显示，HBP组的QRS波群时限较BVP组显著缩短，两组患者在LVEF和超声反应率(术后6个月LVEF改善>5%)方面均有改善，终点事件(因心血管疾病住院与死亡)发生率均较低，差异无统计学意义。根据实际治疗方案[28]进行分析显示，HBP组患者QRS波群宽度变窄更明显[(125±22) ms vs (164±25) ms，P<0.001]，超声心动图参数方面，HBP组LVEF改善中位数优于BVP组，但差异无统计学意义(+7.2% vs +5.9%，P=0.17)。HIS-SYNC研究初步证实了HBP在CRT中的临床应用价值，但两组之间结果无统计学意义，可能与样本量较小且组间交叉率较高有关，目前并无足够临床证据支持HBP可取代BVP治疗，有待更大规模临床研究的开展。

2.4.3 HBP联合左室起搏

在晚期心肌病患者中，LBBB和心室内传导延迟可能并存。Upadhyay等[29]报道，64%的LBBB的阻滞位点位于希氏束内或近端左束支，有54%的患者LBBB能被HBP完全纠正。此时HBP联合左室起搏(His-optimized cardiac resynchronization therapy，HOT-CRT)通过右束支激动右室并在恰当时间融合左室起搏，从而达到心室间同步以及优化左室内同步。Padeletti等[30]研究显示，HOT-CRT起搏方式在每搏输出量和左室每搏作功方面均有改善。Vijayaraman等[31]首先报道了HOT-CRT的临床应用，共纳入27例符合CRT适应证、HBP纠正束支传导阻滞失败或对CRT无反应的患者(其中LBBB患者22例，室内传导阻滞患者5例)，成功植入25例，术后QRS波群宽度从(183±27) ms降至(120±16) ms。平均随访14个月，希氏束及左室的夺获阈值保持稳定，LVEF由术前的24%±7%提高到38%±10%(P<0.000 1)，超反应率为92%(LVEF改善≥20%或LVEF>50%)，84%患者NYHA心功能分级改善，并减少了利尿剂的剂量。该小样本观察性研究初步显示了HOT-CRT的可行性与有效性，是一种优化的CRT新方法。

2.4.4 HBP应用于心衰合并RBBB患者

BVP对心衰合并RBBB的患者效果差[32]。Sharma等[33]对39例合并RBBB的心衰患者成功植入HBP，成功率为95%，其中29例(78%)成功纠正RBBB，8例患者通过HBP联合RVP缩短了QRS波群时限。随访显示希氏束夺获阈值与RBBB纠正阈值保持稳定，QRS波群时限较基线显著缩短，临床症状和LVEF显著改善。HBP应用于心衰合并RBBB患者的报道较少，确切的临床意义还须进一步研究证实。

3 HBP的局限性及展望

植入工具与技术的进步大大提升了HBP的成功率与安全性，中期随访结果也证实其参数的稳定性，但HBP的推广应用仍有一定的局限性[34-35]：(1)希氏束的解剖特点决定了电极植入过程中易受瓣膜活动及腱索的干扰，操作难度较大，学习曲线较长，对术者要求较高。(2)植入时阈值较传统起搏位点高，并且存在远期阈值升高的可能；HBP感知偏低，易出现心房交叉感知。(3)对需再同步化治疗的患者，HBP通常需更高的输出能量纠正束支传导阻滞，可能降低了起搏器的使用年限。(4)合并非特异性室内传导阻滞、左室瘢痕负荷重及束支远端病变的患者，可能对HBP反应不佳，探索希氏束远端起搏和左束支区域起搏可能是有益的补充。

总之，HBP是最符合生理性的起搏方式，可最大限度地保持心脏正常的电及机械同步性。2018年ACC/AHA/HRS将HBP纳入指南[36]，对于LEVF为36%～50%和预计起搏比例>40%的房室传导阻滞患者，HBP是合理的(Ⅱa)。现有的研究已初步证实，HBP在起搏介导心肌病、心衰合并房颤或伴有长PR间期以及具有CRT指征的患者治疗中的应用价值，长期的有效性及安全性有待大规模的随机对照试验进一步验证。