Eur Urol：高危局限性前列腺癌患者中致病性DNA损伤修复基因胚系突变对新辅助新型内分泌治疗效果的影响

吴开杰 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061)

局限性前列腺癌(prostate cancer，PCa)患者中致病性DNA损伤修复基因胚系突变(germline DNA damage repair，gDDR)的发生率大约为2.7%，并且gDDR突变与患者的预后之间存在密切关系。虽然绝大多数高危局限性PCa患者可以从前列腺癌根治术中获益，但大约50%左右患者在术后5年内难免出现疾病复发，甚至进展至难治性、致死性的去势抵抗型PCa。近年来多项研究相继报道指出术前新辅助新型内分泌治疗可以显著降低高危局限性PCa患者术后疾病复发率并提高患者预后，然而目前关于gDDR突变与否对术前新辅助新型内分泌治疗效果的作用尚不明确。对此，近期发表于European Urology杂志上文章[BERCHUCK JE,ZHANG Z,SILVER R,et al.Impact of pathogenic germline DNA damage repair alterations on response to intense neoadjuvant androgen deprivation therapy in high-risk localized prostate cancer.Eur Urol,2021,Availabe online Apr 19:S0302-2838(21)00237-2.]就高危局限性PCa患者中gDDR突变情况及其对新辅助新型内分泌治疗效果的影响进行了相关研究报道。

1 研究人群与方法

1.1 研究人群回顾性统计分析于Dana-Farber/Brigham和Women’s Cancer Center and Beth Israel Deaconess Medical Center开展的5项关于新辅助新型内分泌治疗联合前列腺癌根治术的研究患者的临床病理资料。术前新辅助内分泌治疗指促黄体生成激素释放激素激动剂(luteinizing hormone-releasing hormone agonist，LHRH-A)联合至少一种雄激素受体信号通路制剂(阿比特龙、恩杂鲁胺、阿比特龙联合恩杂鲁胺、阿比特龙联合ARN509、TAPS)。此外，既往未储备血液进而无法进行胚系DNA测序的患者未纳入该项研究当中。

1.2 病理结果及gDDR分析微小残余病灶(minimal residual disease，MRD)定义为根治标本中残余肿瘤的最大横截面直径≤5 mm，其中新辅助恩杂鲁胺组的残余肿瘤最大横截面直径≤3 mm。残留肿瘤负荷(residual cancer burden，RCB)定义为根据肿瘤细胞密度测定的参与肿瘤体积。病理完全应答(pathologic complete response，pCR)和MRD归为病理反应极好。应用二代基因测序检测gDDR存在与否，其中gDDR检测主要包括ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CHEK2、MRE11A、MSH2、MSH6、NBN、PALB2、PMS2、RAD50、RAD51C及RAD51D。

1.3 主要肿瘤学结局及统计分析主要肿瘤学结局为生化复发(biochemical recurrence，BCR)时间，其定义为术后至PSA升高超过0.10 ng/mL或术后开始挽救性放疗或内分泌治疗的时间，以先发生者为主。应用Fisher’s精准检验和Kruskal-Wallis检验探索有无携带gDDR突变基因的两组患者之间临床病理特征差异，应用生存分析曲线探索gDDR突变与否及病理应答与BCR之间的相关性。

2 结 果

2.1 胚系基因突变情况在纳入研究的201例患者当中，27例患者(13.4%)携带致病性基因突变，19例患者(9.5%)携带gDDR突变。其中BRCA2突变最为常见(3.0%，6/201)，其次为ATM(2.0%，4/201)、PMS2(1.5%，3/201)及CHEK2(1.0%，2/201)。此外，各有1例患者携带BRCA1、MSH6、NBN、RAD50及RAD51D突变，其中携带NBN突变的患者同时存在CHEK2突变。除外TAPS研究，其余4项临床研究患者当中gDDR突变频率基本相似(7.1%～12.9%)。

2.2 有无gDDR突变患者之间临床特征对比相较于无gDDR突变患者，携带gDDR突变患者当中Gleason评分为9～10的人数占比较高(63%vs.40%)，肿瘤分期为T3/4的人数占比较低(11%vs.21%)，但差异并无统计学意义(P>0.05)。另外，携带gDDR突变患者当中具有任何肿瘤家族史(93%vs.80%)及PCa家族史(57%vs.40%)的比例较高，但并无统计学差异(P>0.05)。

2.3 gDDR突变与病理应答之间的相关性在19例携带gDDR突变的患者当中，病理应答极好率、肿瘤病理分期为T3、淋巴结转移率、前列腺包膜侵犯率、切缘阳性率及低平均RCB分别为26%、42%、5.3%、35%、5.3%及0.007 7 cm3，其均较未携带gDDR患者无显著性统计学差异(P>0.05)。6例携带BRCA2的患者当中，2例患者(33%)出现病理应答极好。探索性分析后发现携带同源重组修复基因突变的患者当中病理应答极好率为33%(5/15)，而在4例携带胚系错配修复基因突变的患者中无1例患者发生病理应答极好。

2.4 gDDR突变与BCR之间的相关性106例患者纳入BCR分析当中，其中50例患者出现BCR。其中携带gDDR突变的患者3年无BCR率为54.6% [95%可信区间(confidence interval，CI)：43.7%～64.3%]，而未携带gDDR突变的患者3年无BCR率却为44.9%(95%CI:7.9%～77.7%)。在22例发生病理应答极好的患者当中，3例携带gDDR突变在随访期间内均未发现BCR。此外，在未发生病理应答极好的患者当中，携带gDDR突变的BCR发生率为50%(4/8)，而未携带gDDR突变的BCR发生率却为58%(44/76)。

3 结 论

该研究结果表明中高危局限性PCa患者中gDDR突变较为常见，其最常见的突变基因为BRCA2、ATM及PMS2。另外，有无携带gDDR突变的两组患者之间病理应答极好率及3年无BCR率均相似，并无显著性统计学差异。

点评：术前新辅助新型内分泌治疗可以降低患者术后切缘阳性率、疾病复发率及改善患者预后，但目前关于携带gDDR对于术后病理应答及预后方面是否存在影响的证据尚不明确。本文研究结果表明高危局限性PCa患者中gDDR突变较为常见，且其对术后病理应答及BCR方面并无显著性影响。但由于该项研究中研究人群数量小、随访周期差异大及异质性高，故而未来仍需要进一步的研究探索gDDR突变对于包含新型内分泌制剂、PARPi在内的新辅助治疗的影响。