老年甲状腺功能亢进症的诊治

李玉姝

甲状腺功能亢进症(甲亢)是指甲状腺腺体本身产生甲状腺激素过多而引起的甲状腺毒症。老年甲亢是指年龄≥60岁的甲亢病人，从病因构成和流行病学、临床表现、治疗方案选择到药物治疗的不良反应风险等方面均有不同于年轻病人的特殊之处。正确认识老年甲亢的临床特点有助于对这部分病人的精准诊治和管理。

1 病因和流行病学

甲亢的病因主要包括Graves病(Graves’disease, GD)、多结节性毒性甲状腺肿(toxic multinodular goiter, TMNG)和甲状腺高功能腺瘤(toxic adenomas, TA)。临床甲亢的发病率和病因构成随年龄而变化，但在不同碘营养地区变化趋势不同。碘充足地区，随年龄增加甲亢发病率降低。GD仍是老年甲亢的主要病因，然而在碘缺乏地区TMNG比例显著升高。

我国碘营养充足，31省市的流行病学调查研究显示：临床甲亢和GD的患病率随年龄增长而显著降低，60～69岁人群临床甲亢和GD的患病率分别是0.65%和0.46%，≥70岁老年人临床甲亢和GD的患病率分别是0.47%和0.28%，而<50岁年轻人甲亢和GD的患病率分别在0.8%和0.5%以上[1]。在碘缺乏人群中，临床甲亢的发生率随着年龄的增长而增加，特别是在女性中，原因是老年人TMNG发病率增加[2]。将碘营养充足的冰岛老年人与碘营养缺乏的丹麦日德兰老年人进行比较，发现冰岛低促甲状腺素(TSH)病人所占比例不足1.0%，而丹麦人群低TSH病人比例为9.8%[3]。一些研究发现，TMNG是碘缺乏地区60岁以上人群中更常见的甲亢病因，比例达到28%～65%，而在40岁以下甲亢病人中占比仅5%～10%[4]。此外，老年人使用含碘造影剂、服用抗心律失常药物胺碘酮等均可能导致甲亢风险增加，特别对于来自碘缺乏地区者、结节性甲状腺肿病人或甲状腺自身免疫异常病人。

2 临床特点

老年甲亢病人常起病隐匿，缺乏典型的高代谢症候群，表现为“淡漠型甲亢”。主要表现为消瘦、肌肉无力、震颤、心动过速、心房颤动(房颤)、收缩期高血压、脉压差增宽、心力衰竭(心衰)、神经质或神志淡漠、腹泻、厌食等症状。现有报道显示，老年病人较年轻病人表现出的症状更少、更不明显，更容易发生心血管并发症。一项对880例≥50岁甲亢病人的调查显示，体质量减轻和房颤症状多见，而缺乏怕热、震颤和焦虑等典型甲亢症状[5]。另一项纳入3 049例临床甲亢病人的横断面研究，对病人年龄、性别、甲亢病因和严重程度、症状持续时间、吸烟史等进行多变量分析，结果≥5种症状的病人中，年龄>61岁的病人所占比例最低；除了体质量减轻和气短外，年龄增长与其他大部分典型症状比值比降低相关，但是与房颤和Graves眼病(GO)的风险升高独立相关[6]。

老年甲亢病人心血管并发症显著增加。丹麦一项针对1995～2011年间甲亢病人的病例对照分析显示，持续6个月以上未治疗的>65岁病人，即使控制了血糖、血脂和高血压等其他风险后，发生心血管疾病的风险仍然显著增加[7]。>60岁甲亢病人房颤的风险是同龄甲状腺功能正常者的3倍。一项对50多万成人的8年随访发现，>65岁甲状腺毒症病人累积房颤发生率达到13%，与非甲亢的房颤相比，甲亢房颤更容易导致栓塞性卒中[8]。此外，甲亢影响骨代谢及认知功能。甲亢加快骨转换，增加骨质疏松和骨折风险。临床甲亢还与注意力减退、情绪和知觉改变有关。一项对>70岁社区居住男性中位随访时间5.9年的研究，发现基线时血清游离甲状腺素(FT4)浓度升高增加新发痴呆风险[9]。Bauer等[10]系统分析了23项研究，其中14项研究证实60岁以上老人血清TSH水平降低与认知障碍或痴呆症相关，且没有证据表明抗甲状腺治疗可以改善痴呆。

老年病人甲亢危象发生率低于年轻病人，但是病死率高，临床表现多为淡漠型危象，缺乏高热、大汗症状，特征是极度虚弱和情绪冷漠、体温升高不明显，可发生充血性心衰、肝衰竭、肾衰竭、呼吸衰竭、脑梗死等多器官系统受累[11]。对于病情危重的老年病人，若有甲状腺激素水平升高，可根据美国甲状腺学会推荐的Burch-Wartofsky量表(BWPS)进行甲亢危象评估，以便早期诊断、及时干预，降低死亡率。

3 诊断与鉴别诊断

临床甲亢病人血清FT4和(或)游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)升高，血清TSH低于正常值(在第3代分析中通常<0.01 mIU/L)。很多研究证据显示老年人TSH正常上限值升高，而下限无显著变化，因此诊断老年甲亢的参考范围与普通人群没有区别[12]。

甲亢要与其他原因引起的甲状腺毒症鉴别，包括破坏性甲状腺毒症和服用外源性甲状腺激素。促甲状腺素受体抗体(TSH receptor antibody，TRAb)、吸碘率和甲状腺核素扫描等化验和检查可用于鉴别诊断。老年人常用的一些药物可影响甲状腺功能(甲功)，例如胺碘酮和锂剂直接作用于甲状腺；糖皮质激素和多巴胺/左旋多巴影响垂体的TSH水平使之降低；肝素使甲状腺素(T4)与甲状腺素结合球蛋白结合，血清总甲状腺素(TT4)检测水平升高，以及心得安或胺碘酮影响T4向三碘甲状腺原氨酸(T3)的转化。这些复杂的变化使诊断老年甲亢时需谨慎鉴别。

4 老年甲亢的治疗

鉴于甲状腺激素对心脏、骨骼和认知功能等机体各方面的负面影响，老年病人更需要积极治疗。与普通甲亢病人同样，针对老年甲亢病人也选用以下3种治疗，即抗甲状腺药物(antithyroid drugs，ATD)、131I(RAI)和手术治疗。

程度较轻且无心脏并发症的GD病病人首选ATD治疗，回顾性分析和前瞻性研究均提示：相对于年轻病人，老年甲亢病人ATD治疗缓解率高、复发率低[13]。但是为了避免甲亢复发对心血管的不良反应，特别是对虚弱的老年病人，每日2.5～5 mg低剂量甲巯咪唑长期维持治疗能有效控制甲功，耐受性良好，较少发生不良反应，尤其是在不能接受RAI治疗或有甲状腺手术禁忌证者[14]。伴有房颤或其他心脏损害、糖尿病者，尽早行RAI彻底治疗，以防止甲亢复发。MNTG和TA几乎不能通过ATD彻底治愈，停药或减药甲功会再次升高，首选RAI治疗，并推荐较大剂量[15]。但对于生存期有限的老年MNTG病人，或者不能遵守辐射防护者可用ATD长期维持治疗。老年病人因年老体弱或合并重要脏器器质性病变，常不能耐受手术，且手术并发症风险亦增加，仅当巨大甲状腺肿有压迫症状、怀疑合并恶性结节或合并甲状旁腺功能亢进时选择手术治疗。甲状腺手术范围宜尽可能彻底，避免甲亢或肿瘤复发。

粒细胞缺乏和肝毒性是ATD治疗的两大严重不良反应，通常发生在开始治疗后的3个月内。粒细胞缺乏症的年发病率为0.1%～0.3%。日本学者对累积30年的ATD治疗病例进行统计，发现发生粒细胞缺乏的病人年龄更大，他巴唑(MMI)的平均剂量为25 mg/d[16]；英国的调查显示，ATD导致的粒细胞缺乏在>65岁老人中的致死率达13.8%，而在年轻人中是1.2%，发生粒细胞缺乏时卡比马唑日均剂量为40 mg[17]。这些结果提示老年病人较年轻病人出现粒细胞缺乏不良反应风险高、后果更严重，尤其在应用较大剂量ATD时。ATD的肝毒性最常见的表现是肝炎，很少表现为急性肝衰竭，使用丙基硫氧嘧啶(PTU)更易出现急性肝衰竭。中国台湾一项71 379例甲亢病人的研究显示，ATD在>65岁老年人中更易出现肝毒性，且MMI和PTU的风险相似。MMI呈剂量依赖方式增加肝炎和黄疸的风险，每日服用>15 mg MMI的肝炎发生率是低剂量时的3倍[18]。因此，老年病人应密切关注ATD的不良反应，在ATD治疗前和治疗后应定期检查白细胞和肝功能，应向病人进行知情交代，对于有认知障碍的老年病人应与家属或监护人签署书面知情同意书。鉴于老年甲亢病人通常甲状腺激素升高程度较年轻病人轻，及ATD剂量相关的不良反应，老年病人起始ATD剂量不宜过高。

RAI治疗后可出现甲状腺毒症的一过性恶化，即使无症状的老年甲亢病人也可能增加并发症的风险。在没有禁忌的情况下，老年病人RAI治疗需同时给予β受体阻滞剂，RAI治疗前应给予甲巯咪唑控制甲功，治疗后3～7 d重新启用甲巯咪唑，特别是对有严重的甲状腺毒症或伴有房颤、心功能不全、肺动脉高压、肺部疾病、脑血管疾病、未控制的高血糖病人。接受甲状腺手术治疗的甲亢病人也应在术前应用ATD和β受体阻滞剂控制甲功和心率。