老年人衰弱综合征相关炎症标记物的研究进展

潘一鸣 马丽娜 李耘

衰弱是老年人常见的内源性和外源性应激能力极度脆弱的状态，表现为个体出现多器官系统的生理功能减退和适应能力降低，严重影响老年人的独立性和健康水平，并为社会增加了额外的照护和医疗负担。然而，衰弱潜在生物学机制目前仍不清楚，因此尚无有效治疗措施可以阻止或延缓衰弱的发展。研究发现，老年人群中会出现慢性低度系统性炎症(chronic low-grade systemic inflammation)，并且炎症也可能在衰弱中发挥了关键作用。因此，寻找衰弱相关的炎症标记物已成为衰弱领域的研究热点之一。

1 老年衰弱综合征

衰弱是老年人因生理储备下降导致机体易损性增加、出现抗应激能力减退的非特异性状态，涉及包括神经肌肉、代谢及免疫等在内的多系统生理变化。研究者们多通过各种衰弱识别工具来衡量老年人是否存在衰弱状态。其中最常使用的2种工具是Fried衰弱表型[1](frailty phenotype, FP)和Rockwood衰弱指数[2](frailty index, FI)，两者均在不同种族的多个队列中进行了验证，因此得到较多认可。其他衰弱评估工具如FRAIL量表[3]、临床衰弱量表[4]、多维预后指数[5]、衰弱快速评估问卷[6]等均可用于老年人衰弱筛查。近年来，衰弱人口的数量随着老年人口增多不断上升。调查显示，老年人衰弱的全球患病率为13.6%，年发病率为4.34%[7]。我们前期在中国老年病综合评估研究中发现，我国≥60岁社区老年人衰弱的标化患病率为8.8%[8]。一旦个体发生衰弱却不及时进行干预，就会出现跌倒、生理功能快速下降、压疮、轻度认知障碍等不良后果，甚至死亡。

2 老年衰弱综合征与外周生物学标记物

纵向研究表明，衰弱状态可以通过早期干预向衰弱前期或健壮逆转[9]。但各种评估工具对于衰弱的早期识别能力有限。因此，人们一直试图通过发现衰弱的生物标记物(组)来早期诊断衰弱，以预防残疾等不良后果。理想的衰弱生物学标记物应满足以下条件[10]：(1)在衰弱早期可被检测到，并且其浓度变化可以预测衰弱的发展；(2)不应具有疾病特异性，而应是所有与年龄有关的慢性病和衰老表型共有的危险因素；(3)是死亡的危险因素；(4)与特定的衰老生物学机制有关；(5)易于获得、易于测量。但目前大多数报道的标记物并不能满足上述标准。努力寻找出方便、准确、敏感的衰弱标记物势在必行。衰弱生物标记物有助于临床医生更快、更准确地识别衰弱病人，并给予针对性的干预，以减轻甚至避免不良结局的发生。

3 衰弱与炎症的关系

在衰老的机制中，炎症是细胞间通讯改变的重要因素。衰老细胞可分泌多种炎性因子，引起异常的炎症反应。而炎性因子可通过直接促进肌肉蛋白降解或间接影响重要代谢信号通路来促进衰弱发生[11]。炎症在衰弱中起到了关键作用，并被认为是老年人衰弱的主要决定因素。因此有许多研究针对衰弱的炎症标记物进行了筛选。

4 衰弱的炎症生物学标记物

4.1 细胞因子 在细胞因子中，IL是目前研究较多的一类标记物。其中IL-6是最突出的IL之一，被称为“老年病学家的细胞因子”，在调节衰老和衰弱的主要信号传导途径中起着关键作用。Leng等[12]通过美国的女性健康和老龄研究 (WHAS)发现社区居住老年女性IL-6水平与衰弱独立相关。在一项针对澳大利亚老年人的纵向研究(CHAMP)中，通过FP和FI评估衰弱，发现IL-6与衰弱存在关联，而不仅是反映非特异性炎症[13]。我们前期在中国老年人中发现 IL-6水平会随着年龄的增长而增加，并且与衰弱老年人的运动耐力呈负相关，因而 IL-6可以作为衰弱和老年人身体机能下降的生物标记物[14]，也提示炎症介质在衰弱中发挥了重要作用。

TNF-α作为一种促炎症细胞因子，主要由活化的巨噬细胞产生，可调节增殖、存活、分化和凋亡等关键的细胞功能，与糖尿病、肥胖症等多种疾病的发病机制有关。衰弱的老年人与健康者相比骨骼肌中的TNF-α水平明显提高，并且抗阻运动训练能有效降低TNF-α水平。另有研究证实，使用FP和FI评估的衰弱均与血清TNF-α水平升高存在关联[15]。而Rusanova等[16]却观察到，虽然TNF-α/IL-10比值与衰弱存在关联，但衰弱与血清TNF-α水平之间却没有相关性。因此TNF-α与衰弱的相关性有待更多研究来明确。

此外，有研究者提出循环单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)也可能是衰弱潜在的炎症生物标记物。在野生型小鼠中，MCP-1水平随年龄增长而升高；而在患有主动脉瓣狭窄的老年人中，衰弱者的循环MCP-1水平明显高于非衰弱者，从而表明循环MCP-1可以用作小鼠生物学年龄和人体衰弱的潜在度量[17]。

4.2 白细胞 免疫系统功能紊乱被认为是与衰弱发展相关的潜在机制。白细胞作为机体免疫系统的重要组成部分，被多项研究发现与衰弱相关。

美国WHAS研究发现老年女性的单核细胞和中性粒细胞计数增加与衰弱有关[18]。英国赫特福德郡衰老研究(HAS)通过对社区居住的老年人进行为期10年的纵向分析，也证实总白细胞、中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞计数较高均与衰弱相关[19]。在近期患有急性冠脉综合征的>65岁老年病人中，低淋巴细胞百分率与较高的衰弱风险之间的相关性也得到了印证[20]。

而在淋巴细胞亚群的研究中，在中国社区居住的老年人中发现Tfh细胞亚群与衰弱相关，且这种相关性在女性中更为密切，表明Tfh细胞亚群可能是衰弱的主要病理生理机制之一[21]。但有研究结论与之相左[22]。所以，淋巴细胞亚群与衰弱之间是否存在关联，还有待进一步考证。

4.3 氧化应激标记物 慢性低度全身性炎症与慢性氧化应激在与增龄有关的机体稳态失衡中存在双向关系，因此De la Fuente等[23]提出了“氧化-炎症-衰老”理论，在该理论中，氧化应激与细胞的功能状态和个体寿命关系密切。

研究表明，许多氧化应激标记与衰弱之间联系密切。Wu等[24]在中国老年人样本中发现，衰弱受试者血清氧化应激指标8-羟基-2′-脱氧鸟苷(8-OHdG)水平显著升高，反映了衰弱病人DNA的氧化损伤情况。Saum等[25]通过研究发现，血清中活性氧代谢物的衍生物(d-ROM)和CRP水平与衰弱呈正相关，说明氧化应激和炎症在衰弱发展中发挥了重要作用。在欧洲FRAILOMIC项目证实，蛋白质羰基(PrCarb)水平与衰弱及衰弱前期相关[26]。此外，一项针对1919名老年受试者的前瞻性队列研究发现，异前列腺素(isoprostane)和脂蛋白磷脂酶A2(LpPLA2)水平升高与衰弱发生概率增加有关[27]，也反映出衰弱中存在高水平的循环氧化应激和线粒体功能障碍。

4.4 可溶性细胞间黏附分子1(sICAM-1) sICAM-1作为主要在内皮细胞和活化白细胞上表达的免疫球蛋白域超家族黏附分子，可在炎症过程中介导白细胞-内皮相互作用和跨内皮迁移。Lee等[28]在台湾社区居民中发现，sICAM-1的水平升高与衰弱显著相关。这表明，白细胞迁移和炎症反应级联激活可能是衰弱的病理机制之一。

4.5 高级糖基化终产物受体(RAGE) RAGE也被认为是有潜力的生物标记物。RAGE是免疫球蛋白超家族的跨膜糖蛋白，可以通过结合糖基化终产物、S100蛋白等多种与损伤和应激相关的分子而激活，从而引发炎症反应。一项在欧洲社区居住的老年人中进行的前瞻性研究FRAILOMIC结果显示，RAGE是衰弱个体死亡的独立预测因子， RAGE水平可能对衰弱老年人的预后评估和治疗分层有作用[29]。

4.6 其他炎症标记物 一项在中国汉族老年住院病人中进行的回顾性研究中，降钙素原(PCT)也被证实与无感染的老年住院病人的衰弱相关[30]。另外，英国衰老纵向研究也发现CRP与衰弱有关[31]。然而，一项meta分析却发现，少数已完成的纵向研究并未观察到衰弱与血清CRP之间的关系[11]。因此，衰弱与上述炎症生物标记物之间的关联还需要更多纵向研究来证实。

5 目前研究中的问题

5.1 不同炎症标记物的组合 除上述独立的炎症因子外，有研究者试图通过不同炎症标记物的组合描述衰弱的炎症特征。Varadhan等[32]开发了一种包含IL-6和可溶性肿瘤坏死因子-α受体1(sTNFR1)在内的炎症指数评分(inflammatory index score, IIS)，发现其是老年人10年全因死亡率的最佳预测指标。而Marzetti等[33]也在患有衰弱和肌少症的老年人中确定了核心炎症特征：CRP升高及髓过氧化物酶(MPO)、IL-8、MCP-1、血小板源性生长因子BB(platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB)降低。接下来还有待在衰弱的老年人群中对这些炎性特征进行验证，以确定他们在衰弱早期诊断中的特异性和灵敏性。

5.2 性别差异 在衰弱相关炎症标记物的筛选过程中，我们可以观察到性别差异的存在。例如，Gale等[31]通过英国老龄化纵向研究(English longitudinal study of ageing,ELSA)发现CRP和纤维蛋白原水平可以预测女性的衰弱风险，而与男性的衰弱风险无显著关联。Marzetti等[33]应用偏最小二乘判别分析(PLS-DA)的方法识别出的衰弱和肌少症的炎症特征也具有性别特异性。因此，未来的研究还应进一步考虑到性别差异，有针对性地寻找性别特异性衰弱标记物，并进一步阐明其中的潜在机制。

6 小结

衰弱综合征是老年人群中公认的健康问题，其早期诊断意义重大。炎症标记物的检测对于衰弱老年人的识别和评估非常重要，并且在临床中可行，因此具有研究价值。然而，上文提及的炎症标记物并非衰弱特异的，在其他急慢性疾病中也存在，因此它们只能证明炎症机制在衰弱中发挥了重要作用，而不能作为理想的衰弱诊断标记。此外，衰弱综合征固有的复杂性意味着不能应用单一的标记物来识别和评估衰弱。不同生物标记物的组合相比于单一标记物具有更高的临床价值。所以我们应专注于衰弱生物标记物组合的开发，从而更全面地描述衰弱人群的炎症特征，以进一步帮助医疗及养老等行业早期诊断和干预衰弱，最终实现老年人在社区中长期独立生存的目标。