β受体阻滞剂对蒽环类药物所致亚临床心脏毒性疗效的meta分析

王 媚，张 楠，徐柳月，姜甜甜，翁 悦，唐晓琼△

(重庆医科大学附属第一医院：1.血液内科；2.心血管内科，重庆 400016)

蒽环类药物(ANT)是一种细胞毒性药物，包括阿霉素、表柔比星、柔红霉素等。ANT能有效治疗乳腺癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤等常见恶性肿瘤，但其心脏毒性的副作用使ANT在抗肿瘤治疗中的应用受到了限制[1]。ANT诱导的心脏毒性(AIC)被分为急性、早发性慢性、迟发性慢性3种类型。急性心脏毒性通常在治疗结束后14 d内发生，药物治疗后可恢复，而两种慢性形式常发生在1年或几年后，呈不可逆状态且预后较差，需进行心力衰竭治疗[2-3]。上述3种类型可能是同一现象的演变阶段[4],且ANT所致心力衰竭的风险随着累积剂量的增加而增加[5]。因此，对早期或亚临床心脏毒性的监测至关重要，有利于在进展为不可逆性心脏损伤前及时进行预防和治疗。

常规超声心动图监测参数如左室射血分数(LVEF)通常用于检测化疗引起的心脏损伤，但监测亚临床心脏损伤的效果不佳，因为LVEF的改变表明已发生不可逆性心肌病。二维斑点追踪显像(2D-STI)是一项新型超声诊断技术，通过连续追踪心肌内声学斑点的运动轨迹，定量分析心肌的运动位移、速度、应变、应变率及心脏旋转角度等，评价心肌各方向的运动状态，不受声束和室壁运动方向间角度依赖的影响。2D-STI测量的主要参数为应变，指每个周期心脏在不同方向运动发生的形变占初始长度的百分比。其中，整体纵向应变(GLS)评估左室收缩功能有良好的可重复性。美国超声心动图学会和欧洲心血管成像协会(ASE/EACVI)推荐GLS绝对值大于20%时为正常值[6]，并建议癌症患者在治疗期间监测GLS变化，GLS下降>15%被视为亚临床心脏毒性[7]。研究表明，β受体阻滞剂可能在预防AIC方面有效[8]。然而，先前的meta分析以LVEF的变化评估β受体阻滞剂改善AIC的疗效，显示结果不一致[9-15]。因此，本研究旨在探讨2D-STI在早期或亚临床心脏毒性的监测价值及β受体阻滞剂对早期或亚临床AIC的疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料

1.1.1文献纳入标准 (1)所有患者使用ANT为基础的方案进行化疗；(2)化疗前预防性使用β受体阻滞剂进行心脏保护治疗；(3)研究类型为随机对照研究或前瞻性队列研究，并报道主要成果：GLS的变化值或化疗前后值、LVEF的变化值或化疗前后值。

1.1.2文献剔除标准 (1)文章数据不完整且无法通过原作者获取，或文献无法得出研究所需信息；(2)患者年龄<18岁；(3)患者既往有放化疗史，既往患有急性或慢性心力衰竭、瓣膜病或先天性心脏病史。

1.2方法

1.2.1文献检索策略 计算机检索PubMed、Web of science(WOS)、Embase、Cochrane library、万方、知网、维普等数据库，并辅以人工检索相关研究文章和综述文章的参考文献，检索期限为建库至2020年9月。英文检索词包括anthracycline、chemotherapy、cardiotoxicity、doxorubicin 或two dimensional speckle tracking echocardiography、GLS、strain或beta blocker、carvedilol。中文检索词包括蒽环类药物、心脏毒性、化疗、斑点追踪、整体纵向应变、应力、β受体阻滞剂、卡维地洛。

1.2.2资料提取及质量评估 由两名研究者按既定纳入和排除标准独立筛选文献，通过标题和摘要排除不相关文献，再通读全文选出符合要求的文献，若存在分歧难以解决则由第三方判断。两名研究者按所设表格提取资料。提取资料如下。(1)一般资料：第一作者、发表时间、研究对象、研究方法、样本量、年龄等；(2)主要结果：GLS、LVEF。已知主要结果的基线和终点均值和标准差，通过终点均值减去基线均值得到平均变化值，相应的标准差通过合并亚组数据获得[16]。根据先前的研究和美国超声心动图学会的概述，GLS可通过计算单个应变节段的平均值来确定[6,17]。采用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)或改良版Jadad表对纳入文章进行质量评估。

1.3统计学处理 使用RevMan5.3统计软件进行统计分析。本研究纳入的主要测量结果均为连续性变量，故使用SMD及其95%CI作为合并结果的分析统计量。为了保持一致性，减少的值被赋予负号(-)，而增加的值被表示为正号(+)。使用χ2检验及I2检验评估结果的异质性，当相关P>0.05时被认为是无异质性的，采用固定效应模型；反之采用随机效应模型。利用漏斗图来评估主要结果的发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索及筛选结果 按照既定检索策略进行检索，共获得文献179篇，使用EndNote X9去重后共128篇，对标题和摘要进行审阅后排除104篇，剩余24篇文献入选。通过阅读全文，排除5篇摘要，3篇综述，9篇文献无感兴趣的结果，3篇文献干预方式不符，最终纳入4篇文献进行荟萃分析。详细检索流程见图1。

2.2纳入文献基本特征和质量评价 4篇文献中3篇为随机对照研究，1篇为前瞻性队列研究，共纳入290例患者，年龄39.9～54.3岁，所有患者均为患有乳腺癌的女性患者，并接受以ANT为基础的化学药物治疗。干预组样本量为140例，对照组样本量为150例。干预组所有患者使用β受体阻滞剂进行化疗过程中的心脏保护，其中78.6%患者使用卡维地洛，其余患者使用奈必洛尔；对照组使用安慰剂或空白对照。所有随机对照研究改良版Jadad量表评分在4～7分，前瞻性队列研究NOS评分为8分，说明纳入文献质量均较高。患者基线特征、药物使用方案及质量评价见表1。

2.3评价分析结果

2.3.1GLS 4项研究[[18-21]]均报道了化疗前后的GLS。2组患者基线GLS比较，差异无统计学意义(SMD=-0.12，95%CI-0.35～0.11，P=0.30，I2=0)。化疗后的终值GLS比较，差异有统计学意义(SMD=-0.42，95%CI-0.66～-0.19，P<0.001，I2=34%)。干预组与对照组化疗前后的GLS变化值比较，差异有统计学意义(SMD=0.36，95%CI0.12～0.59，P=0.003，I2=55%)。相较于采用β受体阻滞剂进行心脏保护治疗的患者，不接受保护性治疗的化疗后乳腺癌患者，GLS绝对值明显下降。

2.3.2LVEF 3项研究[18-20]报道了LVEF的变化情况，但对化疗前的LVEF分析发现，各研究干预组与对照组患者基线LVEF比较，差异有统计学意义(SMD=0.32，95%CI0.05～0.59，P=0.02，I2=0%)，因此选取LVEF变化值进行比较消除个体差异。干预组与对照组化疗前后的LVEF变化值比较，差异无统计学意义(SMD=0.05，95%CI-0.22～0.33，P=0.70，I2=0)。

2.3.3敏感性分析 对各效应指标进行敏感性分析，逐一剔除每篇文献，重新计算合并效应量，剔除前后各合并效应量相互比较，结果无明显差异，提示结果稳定性。

2.3.4发表偏倚 因纳入本meta研究中文献数量少于10篇，因此不排除发表偏倚的可能性。

3 讨 论

ANT抗癌谱广、抗癌作用强，是最普及的化疗药物之一。在带来良好抗癌治疗效果的同时，AIC的产生限制了其应用。在首次ANT治疗后，即产生心脏毒性[22]，且 ANT累积剂量与充血性心力衰竭的发生风险呈正相关[23]。因此，AIC需早期监测，及时干预治疗，以免进展为不可逆性心脏损伤。β受体阻滞剂可通过刺激Gs-AC-cAMP-PKA信号通路使心肌细胞产生正性肌力，从而治疗心力衰竭[24]，用于AIC的保护治疗同样具有潜力及合理性。

本研究对接受β受体阻滞剂进行心脏保护治疗的ANT化疗患者进行meta分析。Meta分析中纳入研究应用的β受体阻滞剂为卡维地洛和奈必洛尔。在此前的多项研究中证实了卡维地洛对ANT化疗患者有心脏保护作用，能够改善LVEF的明显下降，降低心功能不良事件的发生率[25-28]。AIC的机制尚不明确，目前可能是ANT抑制拓扑异构酶2β(Top2β)导致线粒体功能障碍，激活p53介导的细胞死亡途径，导致氧自由基生成和沉积引起心肌细胞损伤[29]。此外，ANT可抑制心肌细胞中多种信号通路[30]导致心肌损伤，并促进释放一系列炎症因子引发心肌和血管的炎症反应[31-32]，通过心肌缺血缺氧损伤改变心脏结构从而破坏心脏收缩与舒张功能。β受体阻滞剂可通过刺激Gs-AC-cAMP-PKA信号通路使心肌细胞产生正性肌力，从而治疗心力衰竭[24]。卡维地洛具有抗氧化作用，可通过抑制心肌细胞膜中的脂质过氧化和中性粒细胞释放氧气，并保留人体的天然抗氧化系统(即维生素E和谷胱甘肽)，清除过氧化物和次氯自由基，以及还原氧自由基来抗氧化[33]。本meta分析中纳入的一篇研究使用了奈必洛尔，此药物也被证实可通过一氧化氮途径减轻细胞氧化应激反应[34]。β受体阻滞剂用于AIC的一级预防具有巨大潜力。

然而，GEORGAKOPOULOS等[35]的研究使用美托洛尔作为一线预防药物，LVEF未得到明显改善，可能与美托洛尔无抗氧化活性作用导致对AIC的保护作用效果不佳有关。AVILA等[36]的随机对照研究纳入200例乳腺癌患者，研究表明在6个月时，卡维地洛组肌钙蛋白I水平升高和舒张功能障碍的发生率更低，而卡维地洛组和对照组LVEF变化值、定义为LVEF降低≥10%的心脏毒性发生率无明显差异。其他3项研究中同样得到卡维地洛或奈必洛尔不影响LVEF早期降低的结果[18-20]。本研究中β受体阻滞剂也未显示出对LVEF变化值的太大影响。这并非说明β受体阻滞剂对早期心脏毒性没有产生理想的心脏保护作用，发生这种情况的根本原因可能是LVEF在心脏收缩功能的早期监测方面有一定的局限性。

对左心室收缩功能进行准确、灵敏的评估是AIC研究的关键点。CARDINALE等[37]密切监测2 625例接受ANT化疗后患者的LVEF，在中位时间长达5.2年的随访中，发现治疗结束时的LVEF是心脏毒性的独立危险因素。而UPSHAW等[38]的研究发现，在接受阿霉素治疗的乳腺癌患者中，基线LVEF较低与心脏毒性风险增加相关。国内外也推荐以LVEF的下降来定义化疗相关心脏毒性[39-41]。然而，LVEF能良好地反映心脏容量和负荷的变化，但不能反映心肌各节段超微结构的变化，心内膜的损伤在心外膜的代偿下通常不引起每搏输出量和LVEF的下降。当LVEF出现异常时，患者通常存在较为严重的心肌损害并且不再可逆[6]。基于临床症状或LVEF无症状降低的诊断不仅具有滞后性，而且可能延误有效的预防治疗。

本次meta分析选择2D-STI测量的GLS作为评估亚临床AIC选择的指标。2D-STI对监测心脏局部和整体的舒张及收缩功能均有良好的价值，临床上已应用超声斑点追踪技术来探及亚临床心脏损伤。GLS能反映心内膜的损伤及心肌张力的潜在变化，对心力衰竭的发生有早期预测价值[42-43]。Meta分析结果提示 GLS监测心脏收缩功能的变化优于LVEF，这与 KANG等[44]的研究结果类似。此外有研究发现化疗4个周期后GLS和 LVEF 预测心肌损害的ROC曲线下面积分别为 0.96、0.45，GLS预测ANT所致心脏收缩功能损害的敏感性为 90.0%，特异性为 97.1%[45]，相较于常规的LVEF，GLS在评估心肌损伤的应用中具有更强的敏感性与特异性。GLS可有效评估心肌收缩功能的变化，治疗中的GLS变化对监测早期或亚临床心脏毒性和预测后续心功能不全事件的发生也有很大的潜力。对接受阿霉素、曲妥珠单抗或同时接受两种药物的乳腺癌患者进行中位时间为2年的随访发现，治疗4～6个月时GLS的早期改变与1年和2年的LVEF变化有关，且GLS的早期改变与1年时心力衰竭症状恶化有关[46]。GLS在心脏毒性的监测、保护、预防中起重要作用。本研究结果也表明GLS的变化能在早期发现β受体阻滞剂对心脏毒性的改善，为心脏保护治疗的有效性及合理性提供临床证据。

本研究存在一定限制性：各文献中存在纳入人群、ANT治疗方式的选择、β受体阻滞剂应用的种类及剂量差异，这些原文献的方法学差异可能对结果产生影响。

综上所述，β受体阻滞剂对亚临床AIC具有保护作用，GLS反映早期心脏收缩功能的改变早于LVEF，利用GLS来监测亚临床AIC为及早发现及预防AIC提供可能性。然而，β受体阻滞剂对亚临床AIC具有保护作用及GLS指导早期心脏毒性治疗还需要更大规模、多中心、多人群的随机对照试验来证实。