心率变异性的机制及其与心血管疾病的相关性研究进展

李京秀 章富君 刘娴 李学奇

1 心率变异性的概念及其调节机制

心率变异性(heart rate variability,HRV)最初于1965年由学者Hon等［1］提出,他们通过检测RR间期来监测胎儿的心率,发现HRV降低可提示胎儿宫腔内发生呼吸窘迫。此后,有研究人员通过测量RR间期,对糖尿病患者的自主神经病变情况、HRV指标与心肌梗死后死亡率的相关性进行了评估［2-3］。1996年欧洲心脏病学会(ESC)和北美心脏起搏和电生理学会(NASPE)制定了HRV的理论标准［4］。我国于1998年对HRV进行了定义,即HRV是指机体在窦性节律状态下,在一定时间内心率快慢差异性的周期性变化现象。HRV是可以客观反映人体自主神经系统,即交感神经和迷走神经平衡和张力程度的重要指标。既往研究表明,心脏自主神经在心肌组织不同部位的分布差异很大［5］。例如:自主神经在窦房结和房室结的分布非常丰富,右侧迷走神经纤维与右侧交感神经纤维多分布于窦房结;房室结则主要接受来自左侧的迷走神经纤维与交感神经纤维的支配,且自主神经末梢在房室结的后区、侧区分布较中区、前区更多。心房肌主要受迷走神经支配,且迷走神经纤维在心耳内的分布比心房其他部位更显密集;心室肌的自主神经主要为少量的交感神经纤维,分布于心外膜的表面,其分支穿透到心室肌。自主神经系统放射性药物标记成像技术显示,交感神经末梢主要分布在左心室,且交感神经末梢在心脏底部的分布多于心尖部,左心室心内膜分布多于心外膜;而迷走神经纤维却很少分布于心室。交感神经和迷走神经共同构建了心脏自主神经系统平衡,并维持身体的正常生理性活动;如果打破心脏自主神经系统的平衡,身体就会进入病理状态。当交感神经兴奋性增强,机体心率加快,易发生血流动力学紊乱,引起血管壁内皮细胞损伤和内皮细胞功能的改变,增加心肌的收缩力和心脏的负荷,心肌的耗氧量增加,最终导致不良心血管事件,如恶性室性心律失常、急性心肌梗死、心脏性猝死等。迷走神经介导神经递质乙酰胆碱释放,使血管内皮细胞分泌血管舒张活性物质,扩张冠状动脉,增加冠状动脉血流量,提高心肌细胞的供氧,保护心肌细胞,与心脏交感神经相互作用共同维持机体心血管系统的整体平衡水平。HRV作为心电学中反映交感神经和迷走神经平衡的指标,其检测具有准确、无创、简单、定量等优势,近年来越来越受到国内外学者的重视。

2 心率变异性检测中时域分析与频域分析的相关指标及其意义

随着工程技术与时俱进的发展,HRV的分析方法不断得到改进。当前临床上常用的HRV分析方法主要有线性分析法和非线性分析法两大类［5-7］。其中,线性分析法主要包括时域分析法和频域分析法。非线性分析法包括散点图分析法、非线性预测法、参数估计法等。时域分析法参数主要包括SDNN、SDANN、每5 min RR间期平均值的标准差的平均值(SDNN Index)、rMSSD、pNN50(%)。频域分析法涉及的参数主要包括低频功率(LF)、高频功率(HF)、LF/HF值。在HRV时域分析中,SDNN主要从整体上反映机体的HRV,且受多基因效应与环境因素的影响;SDANN反映交感神经张力的变化,其数值与交感神经活性呈负相关,即SDANN数值降低表明交感神经活性增强;rMSSD和pNN50反映迷走神经张力的变化,其数值与迷走神经活性呈正相关,即rMSSD和pNN50的降低表明迷走神经活性的降低。在HRV频域分析中,HF主要由迷走神经调节,LF由迷走神经和交感神经共同调节,LF/HF反映了机体交感神经和迷走神经的相互平衡状态［8-10］。

3 心率变异性与心血管疾病相关性的研究进展

3.1 冠状动脉粥样硬化性心脏病

冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)是临床上极为常见的心血管疾病之一,其发病率呈逐年上升趋势。冠心病可导致严重的并发症,如心肌缺血、心力衰竭、心律失常、心脏性猝死等,危及患者生命。以往的研究已经明确指出,冠心病患者常伴有心脏自主神经功能失调,且与心肌缺血、缺氧密切相关［11-12］。心肌缺血时,心室壁的机械感受器和化学感受器受到强烈刺激,机体自主神经系统介导交感神经张力的升高和迷走神经张力的降低,从而影响心肌细胞电活动的稳定性,降低恶性心律失常心室颤动的阈值,增加猝死的风险。在冠心病研究领域,HRV是较早应用于临床,且能较好地评估冠心病患者心血管事件风险的一项重要的无创心电学指标,在预测心脏性猝死和判断心肌梗死预后方面也具有重要价值。基于相关的研究,2001年,ESC将HRV列为心肌梗死患者心脏性猝死危险分级的Ⅰ类预测因子。Goldenberg等［13］2019年纳入1 043例心肌缺血患者,进行了短程动态心电图分析(1 h Holter检查),发现HRV降低与心肌缺血的发生密切相关,由此建议采用短程动态心电图分析冠心病心肌缺血患者的HRV。Fang等［14］对冠心病患者HRV的荟萃分析纳入28项队列研究,共计3 094例患者入选,结果表明冠心病患者HRV的时域分析指标和频域分析指标降低与患者的全因死亡率和心血管事件发生率密切相关;与高HRV组相比,低HRV组的全因死亡率升高了112%,心血管事件的发生率升高了46%。

3.2 原发性高血压

随着病程的进展,高血压可进一步加重心脏的压力负荷,引起左心室室壁和室间隔肥厚,造成心脏自主神经功能障碍。同时,高血压患者常伴随着动脉压力感受器调节功能的进一步受累和肾素 血管紧张素系统的激活,最终导致机体心脏自主神经功能的明显损害,主要表现为交感神经活性的增强和迷走神经活性的减弱［15-17］。Yue等［18］2014年针对40例原发性高血压患者、36例隐性高血压患者和48例无高血压者(对照组)的研究结果显示,与对照组相比,原发性高血压和隐性高血压患者的HRV指标明显降低,且以SDNN、SDANN、SDNN Index、rMSSD、HF降低为主。该研究结果表明,HRV的时域分析指标和频域分析指标可作为原发性高血压和隐性高血压患者自主神经功能的评估指标。2017年,国内学者胡华平等［19］同样分析了400例老年高血压患者的HRV特点,结果表明在高血压患者中,HRV指标下降可反映血压昼夜节律减弱;进一步表明,HRV降低亦可作为心室重构的预测因子。2017年一项关于心脏自主神经与难治性高血压关系的研究结果表明,难治性高血压患者群体的心脏自主神经HRV明显降低,交感神经系统激活在难治性高血压的病程中发挥重要作用［20］。Moors等［21］2020年针对妊娠高血压患者群体的HRV研究表明,先兆子痫患者群体的HRV指标值总体降低,且与迷走神经功能减弱密切相关。Maciorowska等［22］对难治性高血压合并代谢综合征患者与单纯难治性高血压患者进行12个月的随访,结果表明降压治疗可以明显改善难治性高血压合并代谢综合征患者的HRV指标,并提示患者交感神经活性明显降低。同时,研究结果亦提示HRV可作为评价高血压合并代谢综合征治疗效果的客观指标之一［22］。

3.3 心力衰竭

心力衰竭是高血压、冠心病等多种疾病的临床终末阶段。无论是什么原因引起的心力衰竭,基于心脏排血量的降低,血流动力学都会发生代偿性改变,从而激活机体心血管自主神经系统参与调节。2020年,国内学者许波等［23］研究分析左室射血分数保留的老年心力衰竭患者的HRV特点,结果显示心力衰竭患者体内血浆氨基末端脑钠肽(NT-proBNP)水平与HRV指标SDNN、SDANN、rMSSD和pNN50呈显著负相关;HRV相关指标可以反映心力衰竭严重程度,且随着患者心力衰竭的加重,SDNN、SDANN、rMSSD、pNN50指标值均降低。

3.4 房颤

已有研究明确指出,机体自主神经系统张力水平和平衡的改变与阵发性房颤密切相关。房颤的发生可由心脏迷走神经介导和心脏交感神经介导。其中,迷走神经介导的房颤多见于无器质性心脏病患者;交感神经介导的房颤则在有交感神经激活的器质性心脏病患者中更为常见。Vesela等［24］2018年将HRV作为评估房颤患者能否接受肺静脉隔离和神经节丛消融术的指标之一。Khan等［25-26］针对房颤患者的研究指出,心脏交感神经系统、心脏迷走神经系统、心脏神经节丛均参与了房颤的发生。心脏自主神经的功能调节在房颤的发展、维持中起至关重要的作用。通过HRV评估房颤患者自主神经功能,有助于评估患者能否从电复律或射频消融治疗中获益。Zhu等［27］2020年纳入102例阵发性房颤患者接受射频消融治疗,结果提示HRV指标rMSSD、pNN50、HF可作为阵发性房颤射频消融术后房颤复发的独立预测指标。相比射频消融术后未复发房颤组,射频消融术后房颤复发组rMSSD、pNN50、HF指标明显升高,且差异有统计学意义;其ROC曲线的研究提示,rMSSD≥27.5 ms,pNN50≥4.5%,HF≥178.25 ms2组患者房颤消融术后,房颤复发率明显上升［27］。

4 结语

临床工作中,HRV检测是一种简单、易行、经济、无创的心电检查技术,具有广阔的应用前景。HRV可以客观地反映机体的自主神经活性,即交感神经和迷走神经的功能和平衡调节;HRV与临床常见的多种心血管疾病的危险分层、干预策略选择、干预治疗效果、远期预后密切相关。HRV降低作为冠心病心肌梗死后死亡率升高、心力衰竭患者死亡率升高和心脏性猝死事件的独立危险因素,近年来一直是循环内科领域研究的热点。此外,HRV指标的量化分析不仅可用于评价高血压群体自主神经功能失调的程度,而且还可以作为血压干预治疗后患者机能改善的客观指标。应用反映迷走神经功能的HRV指标rMSSD、pNN50、HF,可评估接受房颤射频消融的患者群体术后房颤复发的风险。HRV检测能够为临床研究提供实践依据,同时为高危人群预警、病情评估和二级预防提供循证医学证据。