化疗导致右心室损伤研究进展

李丽丽 王阿倩 陈雅玲 贾孟菲 曹云山

化疗药物导致的心脏相关疾病严重威胁着人类健康,长期以来,大多数研究关注于对左心室的影响,而忽略了右心室损伤。然而,右心室功能评估对心脏相关疾病的诊断、治疗以及预后判断有重要意义［1］。右心室顺应性较好,对容量负荷较耐受,但对压力负荷不易耐受［1-2］;当两心室每搏输出量相同时,右心室做功大约仅为左心室的25%［3-7］。左心室由三层肌纤维构成,而右心室仅有两层,较薄的右心室可能对化疗更敏感。研究发现,化疗可以直接损伤右心室而对左心室没有明显影响［8］。因此,通过评估右心室的功能,可以评价化疗药物所致心脏疾病的严重程度。

1 化疗药物对右心室的影响

癌症的发病率不断上升,预计到2030年将升高45%［9］。抗癌药物的使用使癌症患者的生存率显著提高,但其不良反应又带来新的困扰［10-11］。2016年欧洲心脏病学会指出,化疗导致的心血管疾病包括心肌病、心功能不全与心力衰竭、冠心病、心脏瓣膜病、心律失常、高血压、血栓栓塞性疾病、周围血管病和卒中、肺动脉高压及心包疾病等［12］,其中心肌病因其高发病率和高死亡率而成为不容忽视的并发症之一［13-15］。多数患者在出现心功能受损前已有器质性改变,当心室射血分数明显下降时,往往提示已发生不可逆性损伤,此时也错失了抗心肌毒性治疗的最佳时机［16］。化疗药物心脏毒性的产生受多种因素的影响,如化疗药物的类型及累积剂量、年龄、伴随或既往放射治疗史等［17］。化疗药物引起的心脏毒性分为不可逆型(Ⅰ型,主要由蒽环类药物诱导)和可逆型(Ⅱ型,主要由曲妥珠单抗等诱导)［18］。研究表明,对右心室结构、功能及肺循环影响最大的化疗药物包括蒽环类、曲妥珠单抗、环磷酰胺和达沙替尼［17］。

1.1 蒽环类药物对右心室的影响

蒽环类药物造成心脏损伤的主要相关因素为蒽环类药物总剂量>550 mg/m2、给药率高、既往胸部放射史、高龄、女性、合并心脏病和(或)高血压［19-22］。根据心脏损害出现的时间,蒽环类化疗药物导致的心脏损害可分为急性、慢性和迟发性三类。急性心脏损害是指心脏损害于用药后的数小时或数天内发生,常表现为心内传导紊乱,极少数患者可出现心包炎和急性心力衰竭;利用心电图可监测到心脏传导系统的变化情况,但往往是可逆的。慢性心脏损害是指心脏损害发生于化疗后的1年内,可表现为进行性心功能障碍,存在发生心力衰竭的风险。迟发性心脏损害是指心脏损害于用药结束后1年或数年发生［23-25］。蒽环类药物所致的早期心脏损害大多数是可逆的,但也可达到不可逆性阶段,因此早期诊断非常必要［26］。蒽环类药物通过对右心室心肌的直接毒性作用影响右心室功能,而不同时引起左心室功能紊乱［8］,因此蒽环类药物对右心室的影响可能更大、出现时间更早［26］。由此可知,即使没有明显的左心室影响,也应单独评估所有接受蒽环类药物治疗患者的右心功能。

蒽环类药物所造成的心脏损伤在化疗开始时即可发生,但由于心脏本身的代偿机制,患者并不一定立刻出现症状。Esfahani等［26］发现在应用蒽环类药物的患者中,右室二维超声心动图(two-dimensional echocardiography,TDE)指标于较短时间在正常范围内显著降低,这可能是蒽环类药物引起心脏毒性的早期指标。在常规复查时,TDE指标受损都发生在患者无症状的情况下。这项研究可能会促使人们关注蒽环类药物化疗对右心室的影响,通过开展更大规模的试验,进一步探讨右心室TDE指标的短期变化与蒽环类药物诱发心肌病的可能联系,以及该指标对预后的预测价值。右心室二维斑点追踪超声心动图(two-dimensional speckle-tracking echocardiography,2D-STE)是在右心室其他传统超声参数受到明显影响之前发现右心室功能早期减退的最佳方式之一。Boczar等［27］对49例接受蒽环类药物化疗的乳腺癌患者进行研究,发现在3个月内,作为评价右室径向收缩功能的重要参数,右室面积变化分数(right ventricular fractional area change,RVFAC)从48.3%下降到42.1%(P=0.01)。也有部分研究结果没有发现化疗对右心室功能的负面影响。Belham等［28］对23例接受小剂量蒽环类药物(阿霉素)治疗的患者进行了研究,发现化疗后右心室Tei指数没有明显变化。Havsteen等［29］也没有发现表阿霉素治疗后女性乳腺癌患者的右心室射血分数(right ventricular ejection fraction,RVEF)降低。因此,关于蒽环类药物对右心室的影响仍需进一步观察研究。

1.2 曲妥珠单抗对右心室的影响

Slamon等［30］研究发现,接受曲妥珠单抗治疗的患者心肌病的发生率明显低于接受蒽环类药物治疗的患者,曲妥珠单抗引起的心脏毒性(Ⅱ型)与用药剂量无关,停药后其造成的心脏损伤大多是完全可逆的［31］。在阿霉素和曲妥珠单抗联合治疗的患者中,治疗3周后右心室容积显著增大,右心室舒张功能在化疗6周后开始恶化［32］,在随访期间,化疗患者右心室收缩和舒张功能恶化。Calleja等［33］跟踪调查了4例接受曲妥珠单抗联用或不联用蒽环类药物的女性乳腺癌患者,发现其RVFAC从47%下降到42%(P=0.01)。Moudgil等［18］跟踪观察了经曲妥珠单抗治疗的女性乳腺癌患者,发现治疗6个月后Tei指数和三尖瓣环收缩期位移(tricuspid annular plane systolic excursion,TAPSE)明显恶化,而三尖瓣等容收缩时间未发生变化。Kılıçaslan等［34］研究表明,E/E0值在曲妥珠单抗治疗后增大,反映了右室充盈压的升高,这意味着右室舒张功能恶化;曲妥珠单抗治疗后三尖瓣等容舒张时间和E/A值无明显变化。但是,Lange等［35］使用组织多普勒技术评价接受曲妥珠单抗治疗的女性乳腺癌患者的右室舒张功能;经组织多普勒技术测量三尖瓣外环舒张晚期峰值速度、三尖瓣环舒张晚期峰值速度(右室舒张早期和晚期充盈参数),均未发现三尖瓣功能恶化。因此,关于曲妥珠单抗对右心室的影响仍需进一步观察研究。

1.3 环磷酰胺对右心室的影响

环磷酰胺可能会损伤肺血管内皮并通过抑制血管内皮细胞的增殖来限制血管内皮的修复,这就可能导致肺血管重构和肺动脉高压［36-37］。Kumar等［38］的研究发现大鼠应用环磷酰胺后,出现多灶性心肌间质出血、心肌纤维坏死,伴血管改变、炎性反应、心包炎、瓣膜病等。同时,临床应用环磷酰胺的患者也可出现室壁增厚、心室肥大等心脏损伤［39］。Tanindi等［40］研究了37例接受环磷酰胺+阿霉素(或环磷酰胺+阿霉素+5-氟尿嘧啶)治疗的新确诊乳腺癌患者,发现第1个化疗周期结束后,即可见右心室收缩功能明显受损;第2个化疗周期后,右心室直径增大。

1.4 达沙替尼对右心室的影响

达沙替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂。Strevel等［41］研究指出,多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)及其活性代谢物SU012662似乎延长了临床前试验中的QT间期。目前,多项关于达沙替尼导致肺动脉高压的报道指出,停用达沙替尼并积极治疗后患者的临床症状和心脏功能都有所改善,部分患者可完全恢复［42-43］。

2 化疗药物引起右心室重构的机制

化疗药物导致右心室重构的机制尚不完全清楚,可能与化疗药物对心肌的直接损伤、氧化应激、内皮功能障碍及其对肺循环的损伤有关。另外,癌症本身对右心功能的影响也不容忽视［44］。Essick等［45］调查显示,即使在未经治疗的癌症患者中,右心室功能也会发生恶化。蒽环类、曲妥珠单抗、环磷酰胺和达沙替尼这4类药物导致右心室损伤的机制分别为抑制拓扑异构酶Ⅱ对心肌细胞产生直接影响、抑制酪氨酸激酶受体erbB-2和erbB-3、干扰DNA复制、抑制酪氨酸激酶［17］。

蒽环类药物介导的心脏毒性的主要机制是产生一种氧化物,并与铁反应产生高毒性和高活性的羟自由基,从而导致细胞损伤［18,46］。蒽环类药物的作用靶点是拓扑异构酶Ⅱα,成熟心肌细胞表达的是拓扑异构酶Ⅱβ［17］;这两种同工酶在结构上非常相似,具有相同的催化作用［47］。因此,蒽环类药物可以通过抑制拓扑异构酶Ⅱ对心肌细胞产生直接的影响。右旋唑烷可能是对抗阿霉素引起的心脏毒性效应的有效保护剂［48］。曲妥珠单抗是一种单克隆抗体,可以抑制癌细胞中酪氨酸激酶受体erbB-2和erbB-3［31,49-50］。然而,erbB-2也可在心肌细胞中表达,在心脏发育(心肌细胞增殖)和重构中起重要作用［49］。但是,Milano等［51］在动物模型研究中发现,单用阿霉素或阿霉素和曲妥珠单抗联合治疗的小鼠,其左右心室室壁变薄;只接受曲妥珠单抗治疗的小鼠左右心室的室壁厚度比较,差异无统计学意义。环磷酰胺是干扰DNA复制的烷化剂。法国一项关于肺动脉高压的研究结果显示,一些化疗药物可能与肺静脉闭塞性疾病的发生有关［40］,引起肺栓塞的常见化疗药物为环磷酰胺、丝裂霉素C和顺铂,应用后肺栓塞发生率依次为43%、24.3%和21.6%［40］。值得注意的是,大多数栓塞事件发生在化疗后1年内。环磷酰胺诱导肺动脉高压的机制可能与氧化应激引起的内皮损伤有关［36］。达沙替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂,被批准用于慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病患者的一线治疗。Ranchoux等［43］的研究结果显示,达沙替尼通过诱导内皮细胞损伤、氧化应激,改变内皮细胞和肺动脉平滑肌细胞增殖与抗增殖的比例,增加肺动脉高压的易感性。

3 化疗药物引起右心室损伤的早期评估与筛查

目前临床对右心室功能的评估方法主要有心电图、心肌标志物检测、超声心动图、心脏磁共振、心肌灌注显像、心内膜活检等。见图1。

心电图是临床上一种经济方便的检查手段,但心电图指标特异性较差。临床常用的心脏生物标志物(肌钙蛋白、NT-proBNP、肌酸激酶同工酶)在化疗后右心室功能早期检测中的特异性和敏感性不高。以蒽环类化疗药物为例,当化疗药物剂量达到350~480 mg/m2时,上述血清生物标志物水平仍无显著变化［52-53］,因此不能评估化疗药物的早期不良反应。Grover等［53］研究表明,血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)和高敏肌钙蛋白(hs-TnT)水平变化较NT-proBNP出现早可用来早期预测心肌细胞损伤。

目前,超声心动图和磁共振是评价癌症患者右室收缩功能的首选技术。据报道,27%的化疗所致心肌病患者的RVEF严重降低,19%的患者需要辅助循环支持［54-55］。Dercle等［56］通过比较心肌灌注显像与心脏磁共振的检查结果,发现RVEF≤46%和右心室舒张末期容积≥94 mL提示右室功能障碍。Lange等［35］对42例女性乳腺癌患者进行了超声心动图随访,发现在曲妥珠单抗应用6个月后,其右室内径、肺动脉收缩压、TAPSE及组织多普勒参数明显恶化。另一项对46例乳腺癌女性患者进行的心脏磁共振研究显示,在采用蒽环类药物和(或)曲妥珠单抗开始抗癌治疗12个月后,左右心室收缩末期容积指数均从基线逐渐增大［57］;同时,从化疗开始至化疗后12个月,LVEF和RVEF逐渐下降,且RVEF降幅较LVEF更大［57］。但是,Cottin等［58］使用放射性核素血管造影评价蒽环类药物对右室收缩和舒张功能的影响,发现在1年的随访期间,RVEF、右室峰值射血率、达到峰值射血率的时间和右室峰值充盈率没有明显变化。值得注意的是,Haarmark等［59］研究指出,即使在化疗前,患者的右室收缩功能已经发生变化,这可能是由癌症相关的促炎状态特征所致。

图1 化疗药物引起心脏损伤的早期评估与筛查流程图Fig.1 Flow chart of early evaluation and screening of cardiac damage caused by chemotherapy drugs

心内膜活检术被认为是目前评估化疗药物心脏毒性最具敏感性和特异性的方法,并可提供组织学依据。但因该检查属有创性检查而难以被患者接受,并且易受取材部位的影响发生假阴性,不具备临床常规筛查和检测的可行性。

4 化疗药物引起右心室损伤的治疗

对于化疗所致的右心室衰竭,目前尚未见到相关报道。血管紧张素转换酶抑制剂或β受体阻滞剂在接受蒽环类药物治疗的低基线心血管病风险患者中的防治作用仍不确定,现阶段还没有相关推荐［60］。针对化疗导致孤立性右心室衰竭的患者,笔者建议其咨询心脏科医生,最好在心脏专科就诊,以确定有效的治疗方法。化疗药物导致的肺动脉高压属于肺动脉高压WHO分类的第一类,可以参照肺动脉高压指南的推荐进行治疗［61］。

5 展望

在肿瘤患者中,无症状心脏损害的发生不可避免;早期监测化疗药物引起的心脏毒性并予以对症治疗,对于延缓心脏毒性的发生尤为重要。但早期心脏损害的检测指标和监测方法大多缺乏特异性,早期诊断价值较低。只有通过探索化疗药物的作用机制、明确心脏毒性的发生机制、优化监测手段等,才可能对化疗药物所致的心脏损害实现早监测、早诊断和早治疗,才可能使右心室病变的诊疗具有更广泛的应用前景,从而改善肿瘤患者的预后。