鼻内镜手术治疗重型血友病合并鼻中隔偏曲1例

黄 玉，汪斌如，梁耕田

(武汉市第三医院、武汉大学附属同仁医院耳鼻咽喉头颈外科，武汉 430060)

随着各种凝血因子替代治疗的兴起，血友病不再是外科手术的绝对禁忌证。术前充分、足量的替代治疗结合围手术期的充分准备，避免使用抗血小板聚集的药物如阿司匹林、华法林、肝素等，极大地提高了具有手术指征的血友病患者手术治疗的成功率及安全性，但替代治疗的最佳方案目前尚未达到共识[1-3]。武汉市第三医院鼻咽喉头颈外科通过围手术期低剂量短疗程替代治疗结合鼻内镜手术创伤小、恢复快等优点，于2014年10月对1例重度血友病合并鼻中隔偏曲患者成功完成了鼻中隔偏曲矫正手术，术后患者的凝血功能维持在较稳定水平。笔者通过分享本例患者手术成功的经验，结合国内外相关文献报道，探讨血友病患者围手术期替代治疗后实施手术的安全性。

1 临床资料

患者，男，46岁，体重41 kg，半岁时确诊为重型血友病A(HA)。2014年10月7日因“反复鼻塞伴流涕20余年”入院，长期使用激素类滴鼻剂治疗，现1月来鼻塞渐加重，伴有鼻面部胀痛、张口呼吸，严重影响睡眠及生活质量。

1.1 入院相关检查

电子鼻咽镜示：鼻中隔右偏明显，可见嵴状突起，后端与中鼻甲紧贴，双侧下鼻甲肥厚，右侧鼻腔狭窄，影响窦口复合体引流。鼻窦CT示：鼻中隔向右明显偏曲，前组筛窦炎。患者入院时凝血酶原时间(PT)为10.9 s、凝血酶时间(TT)为18.8 s，均为正常水平。但活化部分凝血活酶时间(APTT)延长达100.7 s，凝血因子Ⅷ(FⅧ)活性为0.9%，FⅧ抑制物<0.5 BU·mL-1。

1.2 围手术期治疗

根据世界血友病联盟(WFH)制定的血友病围手术期替代治疗指南(以下简称WFH指南)[4]及《血友病治疗中国指南：2020版》[3]，围手术期FⅧ替代治疗用法为：需要输注FⅧ制品剂量(U)=患者体重(kg)×[目标FⅧ：C(%)-实测FⅧ：C(%)]×0.5。HA患者替代治疗中每输注1 U·kg-1的FⅧ可提高2%的FⅧ：C，半衰期为8～12 h；血友病B(HB)患者替代治疗中每输注1 U·kg-1的凝血因子Ⅸ(FⅨ)可提高1%的FⅨ：C，半衰期为18～24 h。替代制剂具体使用情况：术前5 h输入FⅧ(康斯平)2100 U，输入后45 min复查FⅧ活性为67%，APTT时长35.8 s。本例患者术前1 h输入FⅧ1200 U；术中输入冷沉淀4 U[(30±10)mL]，冷沉淀来自武汉血液中心；术后3 d输入FⅧ1200 U q8 h，1200 U q12 h；术后7～9 d输入FⅧ900 U q12 h。

1.3 手术操作要点

在层流条件下行鼻内镜下鼻中隔黏膜下部分切除术+双侧下鼻甲等离子消融术，首先于皮肤和左侧中隔交界处皮下注射适量配入肾上腺素的生理盐水(1 mL生理盐水配入1滴肾上腺素)，于交界处作一纵行小切口，小心分离粘软骨膜及软骨，切除偏曲部分的软骨，操作过程中始终保持内镜下视野清晰，尽量减少对黏膜的不必要损伤，然后对合中隔黏膜进行连续贯穿缝合。最后对双侧下鼻甲进行消融，取前中后3处，每处取2个点在可视范围内进行等离子打孔消融，保证术中或术后出血时能在可视范围内止血。术毕，鼻中隔居中，鼻腔宽畅，予以膨胀海绵及凡士林纱条填塞双侧鼻腔。

1.4 治疗结果

手术顺利，手术时间45 min，术中出血量约50 mL。术后第1天复查APTT 37.7 s，术后第3天APTT 39 s，术后第5天APTT 43.2 s，术后第8天APTT 48 s。术后第3天开始抽鼻腔填塞物，抽取凡士林纱条约1/3时渗血明显，故停止抽取。第4天抽取全部凡士林纱条及膨胀海绵，无明显出血。第7天顺利拆线，检查见鼻腔通畅，局部黏膜少许白膜附着。观察2 d，无鼻塞、流涕，无渗血，第9天出院。出院后15 d复查见鼻腔通畅、鼻腔黏膜光滑，鼻腔通气好。

2 讨论

血友病是临床上常见的一种X染色体隐形遗传性出血性疾病，分为HA及HB，前者血浆内缺乏FⅧ，后者缺乏FⅨ。血友病患者中，HA占比80%～85%，HB占比15%～20%，且以男性多见[1]。依据凝血因子的活性水平可将血友病分为3种类型：活性水平在5%～40%为轻型，罕见非手术或创伤下自发性出血；1%～5%为中型，偶发非手术或创伤下自发性出血；<1%为重型，多有肌肉或关节自发性出血[1-4]。本例患者为男性患者，FⅧ活性为0.9%，根据以上分型属于重型血友病，自发性出血风险高，围手术期易严重大出血而危及生命。

WFH指南[4]和《血友病治疗中国指南：2020版》[3]一致认为提高并保持患者血浆FⅧ/FⅨ活性是血友病患者围手术期治疗的关键点，以便保证手术的顺利实施及患者的术后康复。因此，常规围手术期护理外的充分、足量的替代治疗，是保证患者耐受手术和减少术后出血的着重点。

目前临床上对于HA的治疗主要是替代疗法。常用的有：1)新鲜冰冻血浆，其含有所有的凝血因子，但复杂大手术中所需血浆容量太大，且有输血感染的相关风险。2)冷沉淀，其含有5～10倍于冷冻血浆的FⅧ，应保存于-20 ℃的环境中，常温下1 h其凝血因子活性丧失50%，故应在1 h内输注完，且易产生溶血等不良反应。3)基因工程FⅧ制剂，其活性与血浆来源的FⅧ极为相似且安全性高，半衰期为8～12 h。HA的治疗一般首选基因工程FⅧ制剂，其次为冷沉淀和新鲜冷冻血浆。本例患者的替代治疗选用了冻干人FⅧ(康斯平)，因考虑到手术中可能有凝血因子的额外消耗，故术中使用了1次冷沉淀。

血友病患者围手术期的替代治疗中，不仅要提高凝血因子的活性并且要稳定其活性水平，故而需每日监测凝血因子活性水平、APTT等指标，精准把控凝血因子的补给剂量及间隔时长，确保手术的顺利进行。由于目前尚无文献报道HA患者鼻内镜手术中、手术后需要达到的FⅧ凝血活性，故依据WFH指南[4]和《血友病治疗中国指南：2020版》[3]，同时参考其他手术时FⅧ：C凝血活性水平，在本例患者的凝血功能、凝血因子的活性水平及其体重的基础上，制定了上述FⅧ凝血因子输注的低剂量短疗程治疗方案。本例患者围手术期出现发热，发热会加快凝血因子的代谢，故适当增加了FⅧ的使用量。

根据上海瑞金医院的经验[5]，为防止血友病患者术中及术后出血，凝血因子水平一般需维持在20%左右，大手术则需维持在50%以上。笔者制定的目标是：使患者血浆FⅧ：C术前术中达到80%以上，术后3～7 d 50%左右，之后保持30%左右；检测患者血浆APTT和PT，评估患者的凝血功能以便及时调整替代制剂的使用，同时了解患者替代治疗后的出血倾向。本例患者鼻内镜手术时FⅧ：C维持在80%～100%，术后3 d填塞物抽取前FⅧ：C为70%，填塞物抽取后渐减至50%、30%。

大剂量多次应用凝血因子，血友病患者术前一定要检查凝血因子抑制物。当抑制物浓度<5 BU·mL-1时，围手术期输注的Ⅷ制品可以中和抑制物；当抑制物浓度>5 BU·mL-1时，FⅧ的活性会受到影响甚至消失。这时可选用猪FⅧ、凝血酶原复合物(PCC)、重组人活化因子Ⅶ(rhFⅦa)等[6-7]。本例患者围手术期FⅧ抑制物<0.5 BU·mL-1，属正常范围，无需作特殊处理。

大剂量凝血因子的输注需谨防深静脉血栓的形成，对于非血友病患者，可直接局部应用低分子肝素进行预防，但在血友病患者的围手术期治疗中，应当在纠正凝血因子活性后再进行局部应用[8]。且围手术期应尽量避免应用非甾体类药物，以免干扰血小板的功能，引起弥散性血管内凝血的发生。另外，在选用凝血因子制剂时，要尽量避免替代治疗的相关并发症，必要时可给与地塞米松、甲泼尼龙等激素及时对症处理。本例患者因围手术期出现发热，而适当增加了凝血因子的使用量，使用过程中未出现药物相关并发症。

综上所述，对行鼻内镜手术的血友病患者，在围手术期进行充分、足量的凝血因子替代治疗，同时给以足够的对症支持、抗感染治疗，手术是安全可行的。本科室对本例患者在围手术期低剂量短疗程替代治疗下成功实施了鼻中隔偏曲矫正手术，为临床提供了一定的借鉴意义，但病例数较少，仍需要更多的临床资料来验证。此外，从患者角度及成本效益出发，仍需要进一步优化血友病围手术期替代治疗的剂量及疗程。