慢性低度炎症与多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的研究进展

郝松莉 侯丽辉 徐 芳 李 妍 孙 淼

多囊卵巢综合征(PCOS)是女性常见的内分泌紊乱性疾病，具有发病多因性、临床表现多样性的特点，与生殖合并症(月经不调、不孕和妊娠并发症)、代谢异常(IR、2型糖尿病和心血管疾病)和心理危险因素(焦虑和抑郁)等疾病密切相关。PCOS的病因至今仍不清楚，与遗传、代谢、环境和生活方式等因素存在复杂的关系[1,2]。近年来研究表明，PCOS患者处于一种慢性低度炎症状态，且与IR、高雄激素血症、中心型肥胖等密切相关。炎性因子能够通过多个方面影响IR[3]。本文基于国内外已有研究，对慢性炎症与PCOS-IR的关系进行综述，梳理慢性低度炎症状态在PCOS-IR的病理生理发展中的作用。

一、PCOS与IR

IR及其引起的代谢紊乱是PCOS患者重要的病理生理改变，IR是胰岛素靶器官如脂肪组织、骨骼肌、肝脏等对胰岛素的敏感度降低的一种状态，在这种状态下，胰岛素调节葡萄糖摄取、产生及脂解等代谢作用的能力降低。据报道，60%的PCOS患者(包括肥胖和非肥胖人群)存在IR[4]。根据胰岛素调节糖代谢过程的不同环节，IR分为受体前水平、受体水平及受体后水平。尽管研究证实胰岛素受体结合后信号通路缺陷是IR的主要原因，但PCOS中IR的发病机制仍复杂且尚未完全阐明。

作为IR的代偿反应，高水平的胰岛素通过刺激卵泡膜细胞以及激活细胞色素P450c17α酶活性直接作用于卵巢增加雄激素的产生。高胰岛素血症还具有其他卵巢外多效性作用：①抑制肝脏中胰岛素样生长因子1(IGF-1)结合蛋白及性激素结合球蛋白(SHBG)的合成增加雄激素水平；②增强肾上腺对促肾上腺皮质激素(ACTH)的敏感度，刺激肾上腺类固醇激素的生成；③增加垂体LH的脉冲释放，二者协同作用诱导卵泡膜细胞分化为产生雄激素的细胞。高胰岛素血症和高雄激素血症联合作用能够破坏卵泡的生长导致卵泡闭锁，引起月经不规律、无排卵性不孕症及卵巢多囊样改变等PCOS典型的临床表现。

二、PCOS与慢性低度炎症

慢性低度炎症又称为亚临床炎症，指循环中炎性介质(包括细胞因子和急性期蛋白)的浓度增加约2～3倍，无红肿热痛等急性炎症的局部和全身症状，发展缓慢且起源不容易被识别。在正常生理情况下，白细胞介素-6(IL-6)是炎症和免疫反应的调节因子，调节各种细胞因子的分泌并在卵泡成熟和受精卵着床过程中起着重要作用。卵泡中分泌的IL-1β可以调节颗粒细胞合成前列腺素并控制胶原酶活性，这是排卵过程中的关键步骤。TNF-α可刺激并增殖卵泡膜细胞，并在卵泡和黄体发育阶段参与调节卵巢的正常活动。

Kelly等[5]在2001年首次提出PCOS患者处于慢性低度炎症状态，慢性低度炎症被认为是内皮功能障碍，动脉粥样硬化和冠心病的危险因素，并且与IR和腹部肥胖有关。尽管已证明在正常体重的受试者中也存在慢性低度炎症，但是肥胖可能加重PCOS患者的炎症状态，并增加远期心血管疾病的发病风险。多项研究结果显示，与年龄和(或)体重指数(BMI)匹配的对照组比较，PCOS患者循环中炎症的多种标志物如C反应蛋白(CRP)、IL-6、IL-18和TNF-α等明显增加，以及氧化应激和内皮功能障碍增加，这些表现都是PCOS伴有低度全身炎症的证据[6,7]。

三、IR与慢性低度炎症

胰岛素为胰岛β细胞分泌的一种蛋白质类激素，胰岛素受体(INSR)是由两个细胞外α亚基和两个跨膜β亚基组成的四聚体蛋白。在生理情况下，胰岛素与α亚基的结合引起INSR构象变化和β亚基的活化，从而导致INSR的酪氨酸自磷酸化。之后细胞内的对接蛋白如胰岛素受体底物1和2(IRS-1和IRS-2)、Src同源胶原(SHC)等与INSR结合并被磷酸化，继而激活两条主要的信号通路：磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)通路及RAS-丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路。其生理过程中任一环节发生障碍均可能引起IR的发生，其中低度炎症通过诱导细胞因子信号转导异常是引起IR的重要原因之一。多种炎性因子通过干扰胰岛素信号通路、促进脂肪分解、降低过氧化物酶增殖受体γ(PPARγ)等作用途径降低胰岛素敏感度，诱导IR。

1.CRP与IR：CRP是一种主要在肝脏合成的急性期反应蛋白，流行病学研究显示，CRP与急性心肌梗死、脑卒中等心血管疾病的发生密切相关[8]。由于受到IL-6和TNF-α等促炎性细胞因子的调节，其在机体炎症过程中的表达显著增加。在大多数临床和科学研究中，CRP通常使用ELISA或荧光化合物或抗体包被的聚苯乙烯珠标记的抗体测量，被称为超敏CRP(hs-CRP)，其在反应炎症感染方面较传统CRP的测定更敏感[9]。CRP与IR的形成密切相关，其通过激活补体蛋白并增加与受损血管细胞膜结合的血栓形成成分而促进血管炎症，进而推动IR的发展；此外，CRP还可通过促进TNF-α的分泌从而干扰胰岛素信号转导通路导致IR发生。

2.白细胞介素(IL)与IR：IL-1β是IL-1家族中研究最多的成员，因为它在介导自身炎性疾病过程中发挥重要作用。IL-1β通过削弱周围组织和巨噬细胞中的胰岛素信号转导来促进IR，从而导致胰岛β细胞的敏感度降低。高血糖状态时各种细胞中的IL-1β水平均明显升高，IL-1β在T2DM中对启动和维持炎症诱导的器官功能障碍也起着至关重要的作用。此外，IL-1β可能会增加全身性炎症并抑制主要胰岛素靶细胞(如巨噬细胞)中的胰岛素作用继而引起IR。

IL-6是经典的促炎性细胞因子，在炎症和免疫过程中均有重要作用，是人类T2DM发生的危险因素。张汝坚[10]研究发现，IL-6水平升高与PCOS患者体内IR的病理生理状态有关。其通过激活Janus激酶信号转导和转录激活(JAK-STAT)信号通路并增加细胞因子信号转导抑制剂3(SOCS3)(一种已知的胰岛素信号转导抑制剂)的表达从而减少葡萄糖转运蛋白4(GLUT-4)的分泌和抑制IRS-1酪氨酸磷酸化而阻断胰岛素信号转导通路引起IR。IL-6还通过阻断PI3K途径并通过下调microRNA-200s(miR-200s)的表达及上调GATA2转录调节因子(FOG-2)的表达而损害糖原合成，从而诱导IR。

IL-18主要由单核-吞噬细胞产生，具有抗肿瘤、免疫调节等多功能生物活性。其通过激活巨噬细胞及T淋巴细胞诱导CRP、TNF-α等炎性因子的分泌。朱琳[11]研究发现，肥胖PCOS患者血清IL-18水平高于非肥胖者。Tan等[12]研究发现在代谢综合征的大鼠模型中，IL-18的过表达加重了IR。然而Netea等[13]研究发现，小鼠缺乏IL-18或其受体会引起食欲亢进、肥胖和IR。因此，需要进一步的研究来评估IL-18在肥胖和IR发病机制中的作用。

3.TNF-α与IR：Lee等[14]在20世纪90年代对TNF-α的研究中分析了炎症与IR之间的关系。TNF-α通过自分泌和旁分泌机制在脂肪组织和骨骼肌中诱导IR，而TNF-α或其受体的缺失可改善肥胖动物的胰岛素敏感度。TNF-α通过IRS-1上丝氨酸残基的异常磷酸化来干扰IRS蛋白信号转导，从而刺激脂肪组织的IR。此外，TNF-α可以通过激活核因子-κB(NF-κB)和c-Jun氨基末端激酶(JNK)信号通路来诱导IR。TNF-α除了直接干扰胰岛素信号通路外，还可以改变脂肪细胞分化和脂质代谢间接诱导IR。脂联素是胰岛素敏感度的重要介质，其通过刺激卵泡膜细胞的增殖和类固醇的生成来影响生殖轴，TNF-α能够减少脂肪细胞中脂联素的分泌从而降低胰岛素敏感度。

4.纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)与IR：PAI-1是纤维蛋白溶解的主要抑制物，脂肪组织中的脂肪细胞以及基质血管细胞也可以合成PAI-1，并且在肥胖和IR患者的血浆中水平明显升高。研究发现，PAI-1的缺乏会降低高脂饮食喂养小鼠的体重，增加总能量消耗并改善IR；还能够促进脂肪细胞的分化，增加基础葡萄糖的摄取以及胰岛素刺激的葡萄糖摄取[15,16]。Aziz等[17]报道了肥胖PCOS患者中PAI-1血清浓度升高，且与高胰岛素血症显著相关；PAI-1水平升高还可抑制细胞外基质和纤维蛋白降解，促进血管基膜增厚，加速动脉粥样硬化和血栓形成，因此被认为可能是PCOS女性心血管疾病发生风险的预测因素[18]。

5.单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)与IR：MCP-1是由脂肪细胞、巨噬细胞和内皮细胞产生，能够调节单核细胞、中性粒细胞及自然杀伤细胞等迁移和浸润至炎性病灶介导炎性反应。MCP-1是动脉粥样硬化性炎性反应的促发信号，可与CRP协同作用，参与机体动脉粥样硬化性病变及心血管疾病的发生过程[19]。MCP-1通过调节炎性反应、胰岛素敏感度、脂质代谢、巨噬细胞极化和浸润以及细胞外信号调节激酶-1/2(ERK-1/2)和p38 MAPK的磷酸化而在IR中发挥作用。C-C基序趋化因子受体2(CCR2)是重要的MCP-1受体，Weisberg等[20]的动物实验结果显示，在CCR2基因敲除小鼠的脂肪组织中，巨噬细胞含量和炎性特征明显降低，同时CCR2缺乏也改善了肝脂肪变性及胰岛素敏感度，这也间接地表明MCP-1在炎症和IR的发展中都起着至关重要的作用。

6.抵抗素(resistin) 与IR：抵抗素属于富含半胱氨酸家族，以三聚体和六聚体的形式参与循环，有拮抗胰岛素、升高血糖的作用。研究发现，抵抗素可能在PCOS的病理生理中发挥重要作用，作为脂肪组织中局部炎症的决定因素，抵抗素与脂联素呈负相关，与IR和雄激素过多呈正相关。抵抗素通过激活NF-κB信号通路刺激人外周血单核细胞产生IL-6和TNF-α而促进炎性反应[21]。抵抗素还可以抑制3T3-L1脂肪细胞中胰岛素信号转导的多个步骤，诱导3T3-L1脂肪细胞和鼠类脂肪组织中SOCS-3的表达引起IR。此外，抵抗素能够与下丘脑的Toll样受体(TLR4)结合，激活JNK和p38 MAPK信号通路，JNK炎症通路在细胞分化和凋亡、应激反应等过程中起着重要作用，从而诱导IR。

7.血管生成素样蛋白2(ANGPTL2) 与IR：ANGPTL2是脂肪细胞来源的炎性介质，可促进炎症和IR。Doi等[22]报告显示，循环中的ANGPTL2水平与人类2型糖尿病的发生呈正相关，并且这种关系独立于2型糖尿病的其他危险因素。ANGPTL2能够激活内皮细胞和巨噬细胞并通过整合素介导的信号通路增加炎性反应。此外，炎性细胞因子如TNF-α通过PI3K- FOXO1激活反应诱导3T3-L1脂肪细胞表达ANGPTL2。动物实验表明，饮食诱导的肥胖小鼠脂肪组织中ANGPTL2的表达和循环中ANGPTL2水平均显著高于对照组，并且循环中ANGPTL2的水平与小鼠的肥胖、IR和炎症密切相关[23]。

8.视黄醇结合蛋白4(RBP4) 与IR：RBP4是由181个氨基酸组成的相对分子质量为21kDa的单一肽链蛋白质，属于脂质运载蛋白超家族。研究表明，血清和脂肪组织的RBP4水平在肥胖诱导的IR中升高，并且在调整传统危险因素后是不良心血管事件发生的独立预测因子[24,25]。动物实验也发现通过给正常小鼠注射重组RBP4可诱导IR的发生[26]。RBP4促进IR的发生机制包括：①抑制酪氨酸磷酸化，降低脂肪细胞中GLUT4的表达；②上调肝脏磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)的表达，增加肝脏葡萄糖输出，降低胰岛素对肝糖异生的抑制作用；③干扰胰岛素信号通路上多种磷酸酶活性，减弱INSR与IRS的结合。

四、展 望

综上所述，大量证据表明，多种炎性因子参与了IR的发生、发展过程，这些炎性因子还可以用来预测PCOS患者代谢性疾病和心血管疾病等远期并发症的发病风险。因此，探讨炎性因子与IR的关系有助于深入了解IR的发病机制，还能够将循环中炎性因子水平的变化作为治疗过程中反映疗效的动态监测指标，并且在临床诊断和治疗中将上述炎性因子作为治疗的靶点以期为PCOS-IR的干预提供新思路。