新生儿氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ缺乏1例报告及文献回顾

史红敏，郭艳丽，郭 敏

(1.天津市中医药研究院附属医院妇科，天津 300120； 2.中国人民武装警察部队特色医学中心妇产科，天津 300162)

氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ缺乏症(CPS1D)是一种先天性遗传代谢异常的尿素循环障碍疾病，是氨甲酰磷酸合成酶(CPS)缺陷导致氨代谢异常引起的一系列临床症状，其发病率低、临床症状出现早、病情进展快，如治疗不及时可危及生命安全。在临床中碰到出生评分10分的足月新生儿在喂养后出现反应差、喂养困难、嗜睡、呻吟甚至呕吐等症状，心肺听诊均未见异常，初期监测血氧饱和度亦在正常范围，需警惕CPS1D。本研究回顾分析1例新生儿型CPS1D患儿的临床资料及基因学检测结果，并复习相关文献，以提高医护人员对新生儿尿素循环障碍中CPS1D的认识。

1 临床资料

患儿母亲，33岁，2016年结婚，孕3产1，因“孕36+2周，腹坠3 d”于2019年8月11日收入中国人民武装警察部队特色医学中心产科。夫妻双方非近亲结婚，自诉体健，均否认慢性病及家族遗传病史。孕妇2016年因“胎膜早破、羊水少”行剖宫产助娩一男活婴，3 600 g，现体健，2017年孕早期人工流产1次。

孕妇此次妊娠孕期平稳，胎儿颈项透明层(NT)检查、甲状腺功能检查、唐氏筛查及四维彩超检查均未见明显异常。2019年8月11日孕36+2周因先兆早产、剖宫产史住院保胎治疗，予硫酸镁静脉滴注保胎治疗5 d，同时予地塞米松肌内注射促进胎肺成熟。5 d后复查B超示子宫前壁下截后约1.9 mm。2019年8月19日行剖宫产助娩一男活婴，体重3150 g，身长50 cm，出生后哭声洪亮，心率146次·min-1，呼吸、肌张力、反应好，肤色红润，阿氏评分9～10分，吸吮可，大小便正常。2019年8月22日(出生后3 d)9：00新生儿出现嗜睡、反应差，肌张力减弱，拥抱反射略减弱，查血氧100%，心率146次·min-1，血糖6.3 mmol·L-1，可唤醒，吸吮好，刺激足底后有反应但不哭。请新生儿科会诊考虑新生儿反应差、嗜睡，建议转新生儿科进一步诊治，家属拒绝。14：00新生儿洗澡后出现间断呻吟，吸吮可，20：00诉出现呕吐泡沫样物，由家属抱至天津市儿童医院新生儿科进一步诊治，查血氨600 μmol·L-1，K+6.08 mmol·L-1，余电解质正常，血气分析示代谢性碱中毒；予降氨对症治疗，8 h后复查血氨仍偏高，予血液透析治疗。血串联质谱瓜氨酸降低。新生儿基因检测回报患儿2号染色体长臂(2q34)可见两处基因突变19号外显子c.2339G>A(p.(Arg780His))(父亲杂合携带)和29号外显子c.3520C>T(p.(Arg1174*))(母亲杂合携带)，CPS1D诊断明确。后予低蛋白饮食，以及口服L-精氨酸、苯甲酸钠、苯乙酸钠等药物对症治疗。经综合治疗，患儿现生长发育正常，各生长发育指标与同龄者无明显异常。

2 讨论

尿素循环障碍是一组先天性遗传代谢异常，以高氨血症、代谢性碱中毒和脑病临床特征为特征，在不同人群中的发生率为1/8 000到1/30 000。对应于尿素循环中每一步骤的缺陷，包括5种主要疾病：即鸟氨酸转氨酶(OTC)缺陷、精氨琥珀酸裂解酶(ASL)缺陷、CPS缺陷、瓜氨酸血症和精氨酸血症。鸟氨酸循环主要在肝脏进行，在肝细胞线粒体中由1分子NH3和1分子CO2在CPS1催化下生成氨甲酰磷酸。氨甲酰磷酸和进入线粒体的鸟氨酸在鸟氨酸氨甲酰基转移酶催化下生成瓜氨酸，经过多步催化最终分解为鸟氨酸和最终产物尿素。CPS1是尿素循环的第1步和限速步骤，起着重要作用。CPS1D是一种罕见的常染色体隐性遗传的先天性尿素循环障碍，发病率为1∶62 000～1∶800 000[1-2]，根据发病年龄和临床表现可分为新生儿型和迟发型[3]，新生儿型CPS1D患儿出生时各项指标均正常，随着母乳、奶粉等蛋白的摄入开始出现精神反应差、嗜睡、喂养困难、呕吐、肌张力低、抽搐、昏迷甚至呼吸暂停等症状。多起病急、进展快、死亡率高，预后不良。迟发型可于各年龄段发病，根据酶缺乏程度的不同临床表现轻重不一，多因大量进食高蛋白食物发病。

氨是一种神经毒素，血氨高于正常值较多时可引起脑水肿，从而造成不可逆的神经损伤，甚至死亡。氨在体内主要通过肝脏来代谢，其方式是在肝内经过尿素循环合成尿素，然后通过肾脏排出体外。当尿素循环回路受到阻碍或其中一环缺失导致尿素循环不能正常进行时，血氨不能转变为尿素随尿液排出体外而在体内蓄积，从而导致血氨水平高于正常值而影响神经系统的正常功能甚至对神经系统产生不可逆的损坏，严重时可造成患儿的死亡。例如，急性高氨血症可导致NMDA受体活化，导致兴奋性毒性细胞死亡、能量代谢变化和星形细胞蛋白表达的改变。在临床主要表现为高氨血症导致的神经功能障碍相关的一些表现，但因其无特异性常常被误诊。国内外有报道[4-5]1例因患儿以惊厥、抽搐为主要表现而被误诊为颅内出血；马来西亚6例在发病早期均被误诊为感染性疾病。还有患儿因起病急、病情重，尚未明确诊断就已死亡。

本例新生儿出生时呼吸、心率、肤色、肌张力、反射均正常，出生时脐动脉血气分析：pH值7.26，K+4.1 mmol·L-1，喂养好。新生儿出生后70 h出现嗜睡、反应差，肌张力增加，拥抱反射略减弱等神经障碍症状，出生后75 h出现间断呻吟，出生后79 h出现呕吐泡沫样物，就诊于天津市儿童医院，查血气分析：血氨600 μmol·L-1，考虑为新生儿喝奶后身体不能将产生的氨代谢排出体外而导致的血氨异常升高。对症治疗后好转，但经过喂养后患儿症状再次反复，查血氨明显高于正常值，予血液透析治疗。经基因检测为2号染色体19号外显子c.2339G>A(p.(Arg780His))和29号外显子c.3520C>T(p.(Arg1174*))杂合突变引起，CPS1D诊断明确。患儿出生时各指标均正常，无窘迫、缺氧等表现，前囟平软，张力不高。在进食蛋白质类食物(喂奶)72 h后逐渐出现反应差、呕吐、嗜睡、惊厥等表现，因由蛋白质分解代谢产生的氨在体内逐步蓄积无法排出，其临床表现逐步加重，进展较快时可出现呼吸衰竭、昏迷、抽搐甚至死亡。

目前国内外对于CPS1D的临床报道较少，多以病例报告的形式报道，国内仅见10例报道[6-14]。新生儿型CPS1D的预后较差，病死率、误诊率高，且对新生儿造成的损害较为严重，影响其神经及运动发育，据有限的随访来看，目前最大存活年龄为6岁半[5,15]。

本病例报告旨在提高广大医护人员对尿素循环障碍疾病的认识，当发现类似症状时需高度警惕以最大限度地避免对新生儿神经系统造成不可逆的影响甚至死亡。