甲状腺激素及自身抗体对女性生殖功能的影响*

闫哲 杨斯琪 综述 黄慧 审校

(1.四川大学华西医院内分泌代谢科；2.四川大学华西医学中心华西临床医学院，四川 成都 610041)

下丘脑-垂体-甲状腺轴在调节女性生殖功能上起着重要作用。无论甲状腺功能异常或自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease,AITD)均会对女性生育产生不利影响[1]。在育龄期女性中，甲状腺激素(thyroid hormone,TH)水平异常或者抗甲状腺自身抗体(anti-thyroid autoantibodies,ATA)阳性的患者约占7.5%～29%[2]。TH及ATA除了存在于血液循环和周围组织外，也被证实存在于卵泡液(follicular fluid,FF)中，可能对卵泡的生长分化、卵母细胞质量、早期胚胎发育以及随后的妊娠均产生影响[3]。因此，是否可以通过检测妊娠期妇女FF中TH及ATA的水平来评估妊娠期甲状腺疾病引起了学者们的广泛关注。目前已有研究证实，卵泡液中TH或ATA异常对预测体外受精结果、评价胚胎质量以及评估妊娠率有重要意义。

1 TH与女性生殖功能

TH是由甲状滤泡上皮细胞所分泌，主要包括甲状腺素(thyroxine,T4)及三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine,T3)。TH与垂体分泌的促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)以及下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone,TRH)互相作用，不仅可以影响人体生长发育以及能量代谢，还可影响女性生殖功能。下丘脑-垂体-卵巢轴的稳定性依赖于适量的甲状腺激素，同时甲状腺功能障碍也会影响性激素的分泌和女性卵巢功能，导致月经失调、卵巢功能低下，更有甚者可直接导致不孕等不良妊娠结局[4]。Monteleone P等[5]首次用免疫细胞化学方法分离了人卵巢卵泡颗粒细胞中的甲状腺过氧化物酶，支持了人卵巢卵泡可能是一个独立的TH产生单元的假设，这也提示FF中TH会对卵母细胞的成熟产生影响。研究发现，TSH受体和甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor)在卵巢、早期胚胎、子宫内膜、子宫和胎盘中均有表达，TPO-Ab的存在与受精和胚胎质量呈负相关，提示了甲状腺激素对卵巢的直接作用[6]。此外，甲状腺激素可以增加性激素结合球蛋白 (sex hormone binding globulin,SHBG)的水平，调节血液循环中性激素的活性，进而影响女性生殖功能[7]。

无论是甲减、甲亢，抑或单纯TSH水平异常均可导致女性生育能力下降，其他已得到充分证实的产妇甲状腺功能障碍后遗症包括月经不规律、无排卵、流产、早产、子痫前期、宫内生长受限、产后甲状腺炎和儿童智力迟钝[8-9]。研究证实，在自发性流产和复发性流产的女性绒毛滋养层组织中甲状腺激素受体THRα1、THRα2、THRβ1和THRβ2的蛋白水平下降，提示了母体TH的缺乏与早期流产有关[10]。Orouji JT等[11]通过一项长达12年的观察研究发现患有不明原因不育症的女性较正常人群有更高的TSH水平。进一步研究还发现当给亚临床甲减(TSH>3 mU/L)的不孕女性予以L-T4治疗后，超过84%的女性在1年内自然受孕，并且这些女性的流产率和早产率也明显降低[12]。

甲状腺功能还可影响辅助生殖的治疗结局[13]。已有研究发现亚临床甲状腺功能减退症(subclinical hypothyroidism,SCH)可对体外受精(in vitro fertilization,IVF)的结局产生影响，而通过治疗SCH可以改善IVF的结局，包括增加植入率、临床妊娠率和分娩率等[14]。一项针对孕前SCH患者的Meta分析显示(包括14846名受试者)，当TSH被切断至2.5 mU/L时，不同TSH水平组间的辅助生殖技术(assisted reproduction technology,ART)相关结局指标无显著性差异；但当使用更宽的TSH切断范围(3.5～5 mU/L)时，孕前SCH组的流产率显著高于正常对照组[15]。但仍有研究给出了不同的结论，邓华丽等[16]发现TSH>4 mU/L的患者IVF妊娠结局与TSH正常组比并无明显差异。最新的一项荟萃分析也发现SCH与反复流产无关，并且给予L-T4治疗也无法改善这类患者的妊娠结局[17]。

2 自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease,AITD)与女性生殖功能

免疫反应在体内时刻发生，影响自身免疫的因素有很多，包括年龄、环境、感染、内分泌、遗传等，当免疫反应失衡时就可导致自身免疫性疾病的发生。这类疾病的发生与体内自身抗体的异常分泌有关。研究已证实多种自身抗体异常可引起早期卵巢功能衰竭，导致生殖功能紊乱[18]。由ATA水平升高引起的AITD在育龄期妇女中非常普遍。流行病学显示约有12%～25%的育龄期女性合并存在有AITD[19]，主要表现为血清甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)和/或甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody,TgAb)结果呈阳性。这种免疫紊乱一方面会直接导致甲状腺功能异常或亚临床异常状态；另一方面还因为过多的自身抗体结合甲状腺过氧化物酶后触发补体效应，激活淋巴细胞介导的细胞溶解作用，破坏甲状腺细胞并发展为甲状腺功能减退症，影响女性生殖功能[20-22]。将山东地区不孕女性的甲状腺功能进行分析，发现不孕女性存在更高的ATA阳性率[23]。TgAb阳性也被认为是复发性流产的独立危险因素[24]。在ATA阳性的不孕女性卵泡液中发现有较高的炎性因子表达[10]，合并有AITD的女性患者卵泡液中血管紧张素原蛋白及胎球蛋白B的含量增加[25]，这些均可能是AITD影响生殖功能的潜在因素。

除上述因素外，目前研究考虑AITD影响女性生殖功能的可能机制还有以下几种：①AITD导致T细胞功能障碍，降低子宫内膜容受性并因此干扰胚胎着床。②在动物试验中发现，TH可通过胎盘抗原，影响白细胞介素-2和干扰素-γ的基因和蛋白表达，影响滋养层细胞的增殖分化和迁移动力。③TH及其受体可能通过影响胎盘激素(如人绒毛膜促性腺激素)的分泌及其活性来阻止妊娠，从而导致流产和死产等不良妊娠结局。④决定胚胎植入过程的靶基因HOXA10受维生素D的调节和激活，而研究发现AITD的育龄期女性维生素D缺乏的发病率为正常女性的2.5倍[26]，提示了两者之间可能存在相关性。

尽管大多数学者认为甲状腺自身免疫伴或不伴有甲状腺功能异常均会对生殖功能带来不良影响[27]，然而仍有一些研究得出了不同的结论。Tan S等[28]对接收ICSI(卵母细胞浆内单精子注射)治疗的女性进行回顾性分析，结果发现存在甲状腺自身免疫(TPOAb或TgAb>100 U/L)并不影响甲功正常女性的妊娠率。另外一项共纳入497例行宫腔内人工授精女性的前瞻性队列研究发现无论是亚临床甲减还是甲状腺自身抗体阳性均不影响临床妊娠率[29]。因此，不良的生殖功能和妊娠结局是否可以完全用女性甲状腺功能异常或AITD解释尚存争议。

3 FF中TH、ATA与女性生殖功能

近年来，逐渐有学者提出由于TH的生物学效应受周围组织中脱碘酶(DIO)的调控，认为血清TH水平并不能完全预测靶器官的组织特异性效应，局部TH可能直接参与生理功能[30]。因此，FF中的TH是否对女性生殖功能产生直接影响，也成为研究者思考的热点问题。

3.1 FF与生殖功能 FF最初来源于毛细血管膜血清并与其成分相似[31]，由外周颗粒细胞分泌的分泌物和局部毛细血管扩散的血清组成。它还含有穿过血滤泡屏障的血浆成分、颗粒细胞以及膜细胞所分泌的活性产物[32]。在排卵过程中，FF瞬间浸润卵巢表面和输卵管上皮，会促进类固醇生成、细胞反应、信号转导、细胞周期以及活化蛋白激酶C,有利于卵母细胞发育及其对胚胎着床潜能[33]。FF一方面可以给卵母细胞的发育成熟提供适宜的微环境。它的组成体现了卵母细胞与其微环境的沟通交换，在卵泡发育、卵母细胞成熟以及排卵、受精与胚胎发育等生理过程中起着重要作用；另一方面可直接影响卵母细胞的质量，参与形成一个相对局部环境，保护配子不受局部或全身病理条件的影响，从而影响其发育潜能[34]。此外，FF还可影响卵母细胞能力的获得，保护卵母细胞不受有害的全身及盆腔因素的影响，对临床治疗不孕症的决策具有重要意义。

3.2 FF中的TH与生殖功能 激素是FF的重要组成部分之一。FF中的激素浓度既可以直接(通过基因组和非基因组作用)影响卵母细胞的分化，也可以间接(通过卵泡内的体细胞)影响卵母细胞的分化。了解FF中激素的作用，以及它们与女性生殖功能的关系，将有益于我们预防和治疗女性生殖相关疾病[35]。

其实早在1993年，就有研究证实了人FF中有TH的存在[36]。该研究还发现FF中T3和T4的水平与血清中TH的水平相近，故而推测FF中的TH是由血液循环弥散而来，而非卵泡自行分泌生成的。有研究在卵巢过度刺激后经阴道超声引导下抽吸FF,发现FF中的TH与获得的卵母细胞数量之间存在相关性[37]。目前普遍认为T3对早期卵泡发育、分化和颗粒细胞的类固醇生成能力有直接作用。另外，一项观察性研究发现不育女性FF中的游离T4(FT4)水平明显高于健康人群[38]。因此推测FF中的TH浓度可能对女性生殖功能特别是拟进行IVF治疗的结局产生直接影响。王雪莹等[39]发现接受IVF-ET治疗的患者FF中TSH水平可能对生殖结局有一定的预测作用。Cai YY等[40]全面分析了血清和FF中各项TH的水平对IVF生殖结局的影响。该研究收集了165名进行IVF治疗的女性患者的血清和FF,研究发现FF中的TSH、T3、T4、FT3和FT4表达量均在血清TH的参考值范围内，但T4/T3比值较血清中明显降低，考虑FF中可能存在独立的5’-DIO系统可产生较多的T3。此外，该研究还发现经IVF治疗后成功受孕的患者FF可检测到较高的FT4水平，然而这一结果无法解释另外一项研究的发现—不育女性FF中的FT4水平明显高于健康人群[38]。

3.3 FF中的ATA与生殖功能 Monteleone P等[41]通过对接受IVF治疗的不孕症女性研究发现，合并有AITD的女性患者FF中可检测到ATA,且浓度为血清中ATA浓度的一半左右，而血清ATA阴性的女性患者FF中没发现有ATA的存在。因此研究认为，FF中的ATA与TH一样，是由血液循环中的ATA透过“血-卵”屏障弥散而来，通过抗体介导的细胞毒性对卵泡生长、成熟产生影响，从而导致不育。但近期另一项研究同样是对接受IVF治疗的不孕症女性的研究却得出不同的结论。该研究发现，血清ATA阴性的不孕症患者FF中同样可以检测到TPOAb和TgAb的表达，只是滴度明显低于血清阳性患者，两组患者进行促排卵治疗后虽然获卵数、受精率、高质量胚胎数、胚胎移植成功率均无显著差异，但血清ATA阴性组的妊娠率明显较高[42]。

4 小结

传统观点认为血清甲状腺激素水平异常及自身免疫性甲状腺疾病可影响女性生殖功能。近期研究考虑卵泡液中的甲状腺激素和抗甲状腺自身抗体可能对女性生殖功能产生更直接的影响。然而，对于血清中甲状腺激素如何透过“血-卵”屏障，以及卵泡液中的甲状腺激素对卵巢等生殖器官的作用机制目前尚无相关研究。因此，开展卵泡液中甲状腺激素及甲状腺自身抗体对于生殖功能影响的研究将为临床提供更多的理论依据和新思路，为生殖功能的预测尤其是辅助生殖技术方面提供新的靶点。