心脏淀粉样变相关心律失常诊治进展

丘嘉 黎励文

作者单位:510100 广东广州,广东省人民医院心内科,广东省心血管病研究所,广东省冠心病防治研究重点实验室 (丘嘉,黎励文);510006广东广州,华南理工大学医学院(黎励文)

淀粉样变性是细胞外的蛋白纤维在各器官异位沉积,当累及心脏时,多表现为限制性心肌病,临床上绝大部分心脏淀粉样变(cardiac amyloidosis,CA)属于转甲状腺素蛋白(transthyretin amyloidosis,ATTR) 相关性或轻链沉积性(amyloidosis lightchain, AL)疾病[1-3]。 心力衰竭和心律失常是 CA患者最常见的临床表现,CA 患者长期管理有两个重点:一是通过治疗原发病延长寿命;二是通过改善血流动力学改善症状和体征。 目前,没有明确的证据表明心律失常与预后之间的关系,因此,处理心律失常更多被认为是改善临床症状的治疗。 房颤、室性心律失常及传导阻滞是CA 患者最常见的心律失常,下面对上述心律失常的管理分别进行讨论。

1 房颤

CA 患者房颤的发生率显著高于正常人群,需要重点管理。 文献报道房颤的发生率在不同类型CA 中有所差异,其中,野生型ATTR (ATTRwt)合并房颤最高。 一项纳入238 例CA 患者的临床研究发现,44%的CA 患者合并房颤,而社区人群房颤的发生率仅 1%,ATTRwt、AL、遗传性 ATTR 型(hATTR)CA 患者房颤的发生率分别为71%、26%和19%[4]。而另一项研究发现,262 例CA 患者中15%合并房颤,ATTRwt、AL、hATTR 型发生率分别为 40%、9%和11%[5]。 导致ATTRwt 患者房颤发生率显著增高的原因可能是这部分人群多为男性、年龄更大和心功能不全患者的房颤持续时间更长。 虽然房颤发生率高,但是否合并房颤及房颤类型均与预后无明确关系,原因可能是CA 患者整体的寿命较短。

1.1 抗凝治疗

合并房颤的CA 患者心腔血栓、卒中及体循环栓塞的风险很高,如无禁忌证,需积极抗凝治疗。CA 可累及左右心房,导致心房机械收缩功能下降、血流淤滞、内皮功能受损以及血液高凝状态而形成血栓;即使在窦性心律的患者中,也有心房血栓脱落引起心源性脑栓塞的报道[6-8]。 高达33%的CA合并房颤患者通过活检或经食管超声心动图(transesophageal echocardiography,TEE)检查发现心脏血栓[9-11],多出现在左、右心房及心耳,其中,约30% ～40%的心腔血栓为两个或更多。 亚组分析发现,AL 患者心腔内血栓发生率更高,ATTR 患者高于正常人群但低于AL 患者。 越来越多文献报道,CA 合并房颤的患者会有更高的心源性栓塞风险。一项关于ATTR 的队列研究发现,患者左心耳的血栓与CHA2DS2-VASc 评分无关[11],由于AL 患者心腔内血栓发生率可能比ATTR 患者更高,故部分专家认为CHA2DS2-VASc 评分可能并不适用于评估CA 患者的卒中风险,建议CA 合并房颤患者常规抗凝而无须参考CHA2DS2-VASc 评分。 另外,对于需要电转复的CA 患者,即使接受了3 周以上的规范抗凝治疗或房颤持续时间＜48 h,心房仍可出现血栓,故非紧急复律时,应常规行TEE 排查心房血栓。然而,至今没有关于CA 患者抗凝药物比较的前瞻性研究,肝素制剂、维生素K 拮抗剂及直接口服抗凝药物的疗效及安全性孰优孰劣仍不明确。 在此情况下,实际工作中建议在现有房颤临床指南的指导下开展临床工作。

1.2 心率控制策略

由于CA 患者特殊的血流动力学改变特点,不应过于积极控制心室率。 CA 患者是典型的限制性心功能受损,射血分数保留的心衰(HFpEF)和射血分数降低的心衰(HFrEF)可同时存在,每搏输出量低且固定,所以需要很高的左室充盈压及较高的心率维持心输出量[12]。 临床上,CA 患者对常用于控制房颤心室率的药物,如β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂及地高辛的耐受性普遍不佳,使用时还需警惕心率下降后心排量降低的问题。 而患者对地高辛和钙通道阻滞剂的不耐受还和它们的生化特性有关,据文献[13 -15]报道,两者都可以在体外和淀粉样变纤维紧密结合,从而可使血药浓度升高,导致过量中毒的风险。 目前认为,心室率控制用药应从小剂量开始,如使用地高辛必须定期监测药物浓度、电解质和肾功能,而我国《系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南》则禁止该类患者使用地高辛[16]。 如遇到心室率难以控制的患者,可考虑进行房室结消融联合起搏器植入进行治疗。

1.3 节律控制策略

由于心室率控制策略存在种种问题,临床更偏好节律控制策略。 胺碘酮在CA 患者中耐受性较好,可能是控制节律的理想药物之一[17],我国AL诊治指南也推荐将胺碘酮作为节律控制或心率控制策略的用药[16]。 由于CA 患者房颤发作时心衰症状明显,药物控制心室率难以耐受,理论上,CA患者应长期维持窦性心律,但没有证据证明其获益。 Mints 等[9]发现,使用胺碘酮、索他洛尔、多非利特或普罗帕酮,与对照组相比,死亡率均无下降(HR=1.7,P=0.08)。 从生理学角度而言,由于房颤合并CA 患者左心室压力太高,多普勒超声观察到舒张早期从左心房收缩中获得的充盈量其实非常有限,所以,限制性心功能受损的患者可能难以从节律控制策略中获益,故对于CA 患者是否需要严格维持窦律仍需进一步研究证实。

直流电复律适用于症状明显或血流动力学不稳定的房颤,但不同人群的成功率和复发率有所差异。 Sanchis 等[18]报道,电复律后3 个月及1 年房颤的复发率高达55%和70%。 El-Am 等[10]发现 CA患者与对照组电复律即时成功率差异无统计学意义,但CA 组远期复发率更高,并有更多的CA 患者因复律前发现心房血栓而取消电复律,即使经过充分抗凝治疗,心腔血栓发生率仍然很高。 因此,如无禁忌,CA 患者进行电复律前都必须完善TEE 以排除心腔内血栓。

关于射频消融治疗的临床资料较少,而且均为小样本研究,总体而言,进行消融治疗有助于降低死亡率和减少因心衰、心律失常住院事件,但也发现消融后房颤复发率非常高[18-21]。 Tan 等[20]发现CA 患者消融后长期成功率低于正常人群(1 年及3年窦律维持成功率分别为75% 和60%)。 因此,《2020 日本循环学会心肌淀粉样变诊治指南》认为,对于CA 合并阵发性房颤的患者,如果没有左房扩大或左室肥厚表现,可考虑行射频消融术治疗(Ⅱb,C);然而,AL 患者由于预后极差和左房扩大或左室肥厚显著,并不推荐行射频消融术治疗(Ⅲ,C)[22]。

2 室性心律失常

室性心律失常在CA 患者中常见,并和预后相关;室性早搏、非持续性室速(nonsustained ventricular tachycardia,NSVT)及持续性室速已证实和心律失常相关性猝死有关[23-25]。 不同研究发现,室性心律失常发生率高达65% ～74%,其中持续性室速或心室颤动的发生率为8% ～19%[23-25]。 Varr 等[25]的研究中6 例有NSVT 发作并接受植入型心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator, ICD)治疗的患者均出现了恰当的电击治疗,由此,他认为NSVT 发作可能是植入ICD 的指征之一。 但究竟哪些室性心律失常的患者能从ICD 中获益,仍需进一步的临床研究证实。

既往研究表明约一半 CA 患者出现猝死,但ICD 治疗推荐并不积极[26-27],原因有三:第一,回顾既往患者资料,大部分猝死继发于电机械分离的无脉性电活动而非致命性室性心律失常[26-28];第二,CA 患者除颤的阈值往往较高,导致除颤成功率下降[29];第三,CA 患者往往预期寿命短而不适宜积极植入ICD 治疗。

同样,目前《2015 ESC 室性心律失常猝死防治指南》及《2017 AHA/ACC/HRS 室性心律失常猝死防治指南》对于ICD 植入推荐仍持谨慎态度。 由于缺乏临床证据,故《2015 ESC 室性心律失常猝死防治指南》未对植入ICD 进行猝死一级预防提出任何建议[30];如果CA 患者因室性心律失常导致血流动力学不稳定,预期寿命1 年以上并且身体机能良好,可以考虑植入 ICD 行猝死二级预防(Ⅱa, C)。《2017 AHA/ACC/HRS 室性心律失常猝死防治指南》也因同样原因,建议对植入ICD 行一级或二级猝死预防开展“个体化”管理。 欧美指南均不建议预期寿命不足1 年,药物治疗无效,纽约心功能分级Ⅳ级并且不考虑心脏再同步化治疗、心脏移植或左心辅助装置的患者植入ICD 进行猝死预防[31]。

既往观察性研究发现CA 患者植入ICD 后,恰当的ICD 电击治疗为6% ～32%,这些研究中的患者多为AL 型,可能不能反映CA 患者的整体病情。而 ICD 的“金标准”MADIT-Ⅱ及 DANISH 研究中,恰当的ICD 治疗分别为23%和29%[32-33]。 然而,并没有证据显示ICD 可以降低CA 患者的死亡率,亦没有发现任何临床、心脏超声及生物学指标与CA患者的室性心律失常事件相关。 总体而言,随着现代药物治疗对CA 患者预后的改善,既往的研究数据可能已经过时,故需要更多的前瞻性研究去证实CA 患者是如何从ICD 中获益的。

3 传导阻滞

传导阻滞在CA 患者中十分常见,相比单纯的病态窦房结表现,房室结及希浦系统的传导阻滞更为多见,相关的病理生理机制目前尚不明确。 一项研究对23 例CA 患者进行尸检,其中有3 例患者的传导系统有淀粉样变性组织学累及表现[34]。 Reisinger 等[35]对25 例AL 患者进行电生理检查,发现92%的患者存在希氏束下传导延长,但仅12%的患者存在窦房结功能异常。

当CA 患者合并显著房室传导阻滞时,尤其是ATTRwt 患者,植入永久性起搏器是最主要的治疗手段[3]。 一项来自美国哥伦比亚大学的研究显示,43%的ATTRwt 患者和36%的hATTR 患者需植入永久性起搏器[36]。 相比单纯右心室起搏,使用CRT可能更有助于改善心功能。 Donnellan 等[11]发现对于有明确永久性起搏适应证的CA 患者,心脏再同步化治疗可改善严重的二尖瓣反流、纽约心功能分级及左室射血分数。 然而,并无证据表明无起搏器植入指征的患者会从预防性心脏再同步化治疗中获益。 关于ICD 治疗是否可使有永久性起搏器植入指征的CA 患者获益,同样未被证实。

4 展望

不良预后是限制CA 患者整体治疗的重要原因,治疗原发病仍是改善CA 患者预后最主要的措施。 新的药物治疗提高了CA 患者的生存率,心脏移植也可延长患者的生存时间。 随着CA 患者寿命的延长,心律失常管理会显得更为重要。 现存的疑问主要包括:CA 患者的房颤应如何管理,采取节律控制还是心室率控制策略? 新型抗血栓药DOAC与华法林抗凝孰优孰劣? 哪些临床指标可预测致命性室性心律失常? CA 患者能否从ICD 中获益?这些问题都需要通过更多的临床研究来找到答案。

5 结论

CA 患者的心律失常管理复杂而且缺乏临床数据。 CA 患者房颤发生率高,而且有较高的心腔内血栓及体循环栓塞风险,临床需要高度重视抗凝治疗。 基于CA 患者特殊的血流动力学特点,节律控制策略可能更适合房颤患者,而对严格的心室率控制策略则需要慎重。 室性心律失常虽在CA 患者中常见,但ICD 并不一定能降低死亡率。 ATTRwt 患者中房室传导阻滞最为常见,常需要植入起搏器治疗,心脏再同步化治疗可进一步改善心功能不全症状。 而随着CA 治疗的进步和患者的预后改善,心律失常的管理策略必然需要通过更进一步的临床研究不断优化。