幽门螺杆菌与房颤关系的研究进展

奉伟庭 肖宜超

幽门螺杆菌感染与房颤的相关性自2005 年首次被提出就一直是研究的热点[1]。 二者作为全球常见疾病,致癌、致残、致死率高,严重危害公共卫生安全。减少或消除由幽门螺杆菌和房颤以及两者共同引起的影响是学者们一直追求的目标,故阐明幽门螺杆菌和房颤之间相关性及因果关系尤为重要。 本文综述幽门螺杆菌与房颤的关系及其机制与相关流行病学、诊断、治疗和预后的研究进展。

1 幽门螺杆菌与心血管疾病

幽门螺杆菌最早于1984 年由Marshall 和Warren发现,是一种能够通过降低周围酸度从而适应胃酸环境的螺旋状革兰氏阴性细菌,可直接导致胃炎和消化性溃疡等疾病[2]。 幽门螺杆菌感染者已经超过世界人口总数的50%,该菌通过自身成分致病,如幽门螺杆菌脂多糖,一方面可抑制蛋白脂肪酶活性,降低高密度脂蛋白胆固醇浓度;另一方面可使血小板更易被破坏,促进血小板聚集[3-4]。 另外,幽门螺杆菌感染导致的疾病并不只限于胃部,1994 年即有学者提出幽门螺杆菌可能与胃外疾病相关[5-8]。 目前,很多研究已证实了幽门螺杆菌与高血压[9-10]、心律失常[11]、冠心病[4,12-14]等心血管病的关系。

2 幽门螺杆菌导致房颤的可能机制

房颤是最常见的持续性心律失常,患病率与年龄呈正相关。 房颤的病因机制目前尚不明确,可能与炎症[15]、结构重构[16]、电重构[17]、解剖重构[18]、神经重构[19-20]、能量代谢重构[21]等有关。

2.1 炎症

2005 年 Montenero 等[22]首次提出幽门螺杆菌与房颤之间存在关联,此后对两者关系机制的研究多聚焦在炎症方向。 有研究表明,幽门螺杆菌感染会导致与心血管疾病有关的慢性炎症[23-24],细菌感染能够加速房颤的发生[25],因此幽门螺杆菌可作为房颤发生发展的独立预测因子[26-27]。 幽门螺杆菌慢性感染一方面能通过促进促炎细胞因子——肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6、IL-1β、IL-8 等水平上升,从而增加房颤风险[24,28];另一方面在TNF-α 因子浓度升高的情况下,转化生长因子 β1(TGF-β1)浓度降低也会增加房颤风险[29],而这两种因子的变化主要是由于幽门螺杆菌的空泡细胞毒素(VacA)引起的。 这种毒素还可诱发全身炎症[27-28]。 Platonov 等[30]研究表明,永久性房颤患者血清C 反应蛋白(C-reactive protein, CRP)显著升高。 细胞毒素主要刺激机体产生炎症因子,其中带有细胞毒素相关蛋白基因A(CagA)的幽门螺杆菌能通过影响CRP 浓度引起心房炎性重塑[31]。 有研究已显示较高的CRP 水平与幽门螺杆菌感染有关[22,32],但两者的关系仍存在争议[33]。 另外幽门螺杆菌感染可影响脂代谢、加剧血小板凝集,从而使炎症恶化[34]。

2.2 其他

幽门螺杆菌感染还可通过自身免疫、细胞毒素攻击心房肌[35-36],从而影响房颤的发生发展。 也有研究认为幽门螺杆菌与房颤本身可能没有显著相关性,但幽门螺杆菌可影响脂质代谢和同型半胱氨酸代谢水平,从而间接影响房颤的发生[37-38]。 幽门螺杆菌能通过附着于上皮细胞躲过抗体的识别,机体产生的抗体可能会导致组织损伤,从而影响房颤的发生[22]。然而也有研究的结论与上述机制相悖[18,30,39-40],故该机制仍存争议,需进一步研究证实。 另外,幽门螺杆菌对房颤的影响也可能与年龄有关[33]。

3 幽门螺杆菌与房颤关系的研究进展

3.1 房颤的流行病学

整体人群中房颤患病率为0.7%,80 岁以上可达7.5%。 各年龄段男性患病率高于女性,但女性死亡率高于男性[41]。 在亚洲和非洲,幽门螺杆菌感染是房颤的危险因素[11]。 一项对中国房颤患者的研究显示,幽门螺杆菌可作为房颤的独立预测因子,尤其是对长程慢性房颤更为明显[25]。 但也有研究认为两者的关系仍需进一步研究证实[42]。

3.2 幽门螺杆菌相关指标对房颤的预测价值

房颤的发生发展原因尚未完全阐明,深入研究幽门螺杆菌致房颤机制对房颤的诊断有一定的潜在价值。 通过促炎因子、TGF-β1[29]和 CRP 的浓度[22]可辅助判断房颤发生发展的可能,但这些指标缺乏特异性;幽门螺杆菌通过产生的有害中间产物触发或加重房颤,因此,有研究通过检测抗CagA 抗体[31]和VacA 抗体[29]的含量预测房颤的发生和进程。 但最近一项研究显示CagA 抗体检测对胃外疾病的诊断无显著价值[43],所以利用CagA 抗体诊断房颤还有待商榷。 与幽门螺杆菌有关的半乳糖蛋白酶-3 (Galectin-3)可导致房颤发生率升高,提示Galectin-3 可作为一种潜在的辅助诊断指标[28]。

3.3 治疗

目前尚无研究显示通过根除幽门螺杆菌能直接达到治疗房颤的目的,但根除幽门螺杆菌在房颤治疗中仍具有不可忽视的作用。 达比加群酯用于房颤抗凝时会损伤胃肠道黏膜,易诱发食管炎,幽门螺杆菌可能在其中发挥重要作用[26]。 Zhou 等[26]发现根除幽门螺杆菌能使采用达比加群酯抗凝的房颤患者获益。 幽门螺杆菌感染者使用抗凝剂有一定风险[44],对于口服抗凝的房颤患者,根除幽门螺杆菌能够降低出血复发率,提高口服抗凝药利用率[45]。 此外,幽门螺杆菌可导致房颤术后患者消化道出血风险增加[46]。 Knopp 等[47]的研究显示房颤术后患者出血风险增加可能与幽门螺杆菌感染有关。 针对此类患者有学者提出了根除幽门螺杆菌的可能方法[39]:一是利用抗生素,二是利用幽门螺杆菌疫苗,三是利用基因调控等方法。 然而是否需要根除房颤患者的幽门螺杆菌也要视情况而定。在使用地高辛治疗房颤时,根除幽门螺杆菌反而会使治疗效果下降,可能与根除细菌更易导致洋地黄中毒有关[48]。 此外,克拉霉素也可改变地高辛服用者肠胃菌群的变化,从而引起洋地黄中毒[49]。

3.4 预后

房颤治疗后易复发,可能与幽门螺杆菌感染引起的高浓度CRP 等炎症介质长期存在有关。 还有研究表明VacA 导致的TGB-β1 浓度的降低可能会导致房颤的复发[29]。 但 TGB-β1 浓度的降低可能是房颤治疗后发生的,因此房颤复律后很有必要定期复查 CRP 和 TGB-β1 的浓度。 Atay 等[50]研究表明质子泵抑制剂可能降低房颤复发风险,但需大规模研究证实。 另外,房颤复律后应采取必要措施(如注意个人卫生、规律饮食和心功能允许下的适当运动等),以尽量避免幽门螺杆菌感染[51]。

4 总结

幽门螺杆菌感染、房颤均为世界范围内的常见疾病,二者存在普遍相关性。 幽门螺杆菌可能通过炎症、自身免疫等途径在一定程度上影响房颤的发生、发展和治疗,但二者的因果关系和致病机制仍存在争议。 了解二者的因果关系有利于消除幽门螺杆菌对房颤的影响,从而便于更好地管理房颤。今后针对幽门螺杆菌与房颤关系的研究将会不断深入,房颤的治疗方案也会不断完善。