钾竞争性酸阻断剂应用研究进展

买娟娟， 韩 莉

1.暨南大学中医学院，广东 广州 510632；2.陕西中医药大学附属医院消化内科；3.暨南大学第一附属医院中医内科

消化系统疾病发生与胃酸分泌过多密切相关，主要包括胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)、消化性溃疡(peptic ulcer, PU)、Zolling-Ellison综合征、消化道出血等。抑酸剂的发展也经历了漫长的进化，最初始于1976年H2受体拮抗剂西咪替丁问世，1988年第1个质子泵抑制剂(PPI)奥美拉唑诞生后，截至目前已经研发了雷尼替丁、法莫替丁、罗沙替丁、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑等数十种抑酸药物，大多数仍广泛运用于临床。近年来新研发的强效抑酸新药—钾竞争性酸阻断剂(potassium-competitive acid blockers，P-CABs)也开始运用于临床，显著的抑酸功效对于常见消化性疾病的疗效不断引发医学界的关注与讨论。以下我们从P-CABs的基础研究和临床应用两大方面介绍新药的研究运用情况。

1 P-CABs基础研究

1.1 作用机制胃壁细胞分泌小管细胞膜中的H+/K+ATP酶即质子泵，是胃分泌H+的最终共同途径，酶表面存在E1和E2两个重要构象。E1构象对H+亲和性高，K+亲和性低，而E2构象对H+亲和性低，K+亲和性高。E1构象获取H+转变为E2构象并进行质子泵的磷酸化获能，完成H+从细胞膜侧进入分泌小管侧的转运；同时E2构象又脱H+绑定K+，进行H+/K+交换，完成酸分泌并脱磷酸化；之后，E2构象进入胞浆脱去K+转变为E1构象再重新获取H+，继续重复以上构象之间的转变循环以维持胃酸分泌[1]。因此，K+对质子泵的脱磷酸化及酶构象转化过程具有重要意义，阻滞质子泵上K+通道也将阻断酸分泌的循环。P-CABs的作用机制正是如此，在酸性环境中质子化以氢键和静电相互作用的方式竞争性可逆地与质子泵结合并同时抑制其静息与激活两种状态，在其表面高度浓集以阻断H+/K+交换，持久抑制胃酸分泌，短时间内升高胃内pH[2]。

1.2 药物代谢动力特点P-CABs具有亲脂、弱碱、解离常数高的特点，在碱性和氧化应激情况下易降解，而在酸性、热性和光降解情况下具有稳定性[3]。沃诺拉赞在口服后1.5～2.0 h达到最高浓度，吸收速度较快，因沃诺拉赞结构中的甲胺基和磺酰基可分别与质子泵的Glu795和Try799形成氢键，该药从质子泵上解离的相对慢，半衰期约为7.7 h，血浆蛋白结合率为80%[4]。口服主要经过细胞色素P450(CYP)3A4，部分经过同工酶CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6和SULT2A1代谢为无活性的产物，肾排泄为主要排泄方式，最终约67%随尿液排出[4]。有趣的是，Wang等[5]的体内外研究表明，沃诺拉赞对CYP3A4、CYP2C9、CYP2D6和CYP2B6同工酶也有明显的抑制作用，经过以上同工酶代谢的其他药物如咪达唑仑、安非他酮、右美沙芬和甲苯磺丁酰胺等，临床应避免同时使用。长期服用沃诺拉赞可缩短凝血酶原时间，与华法林同时服用时，应定期监测[6]。

1.3 功效特点P-CABs具有强大的抑酸特性，约为兰索拉唑的350倍；抑酸功效持久可达24 h，每日服用1次即可，不受进食影响[4]；瑞伐拉赞基本可达到首剂全效，无需多次服用维持血药稳态[7]。

1.4 安全性P-CABs不良反应主要是轻到中度的胃肠道反应如便秘和腹泻，出现的频率为8%～17%，暂时未发现肝毒性和神经毒性的报道[4]。动物研究表明，沃诺拉赞在大鼠和家兔低、中、高剂量组均未表现出致畸作用，但最高剂量治疗会导致家兔轻微的母体毒性和胎儿生长迟缓，目前还未报道对人类妊娠结局的影响[8]。日本的一项单中心回顾的临床研究表明，使用沃诺拉赞2周或更长时间所致血小板减少的几率为0.127%(2/1 577)，停止使用对症治疗后均可以恢复[9]。

1.5 与PPI的区别PPI于1988年开始使用，截至目前全球共上市8种临床药物。PPI属于苯并咪唑类衍生物，能迅速穿过胃壁细胞膜，不可逆地结合酸性分泌小管中质子泵并被转化为次磺酰胺类化合物后再与质子泵上的巯基共价结合，使质子泵失活而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌，PPI主要通过肝脏细胞色素P450酶的同功酶CYP2C19、3A4代谢，但CYP2C19具有基因多态性，15%～20%亚洲人缺失CYP2C19酶，这也就意味着PPI潜在的不良风险将大大增加，个体间代谢差异更明显，该药经肾脏的消除可忽略不计[10-11]。PPI处于全球处方药销售前十，临床应用广泛但也存在严重滥用和潜在风险关注不足等问题，就其严重的不良反应如髋部骨折、社区获得性肺炎、艰难梭菌感染、急性肾损伤等近年来已被广泛研究报道[12]。目前来看，同PPI相比较，P-CABs具有更强的抑酸效果、更快的起效速率、抗分泌变异少、安全性高、耐受性好等优势，但长期运用尚需大量临床及实验研究证实其科学性[13]。

2 P-CABs临床应用研究

2.1 胃食管反流病胃食管反流病是胃和/或十二指肠内容物反流入食管引起以烧心、反酸、反胃为主要特征的临床综合征，根据内镜下黏膜有无糜烂分为非糜烂性胃食管反流病(NERD)和反流性食管炎(RE)，而RE可能进展为有癌变风险的Barret食管，临床治疗中降低胃内pH有助于缓解反流症状[14]。Gotoh等[15]观察沃诺拉赞治疗RE、NERD和PPI耐药胃食管反流病共200例患者的临床疗效，结果表明，初治时三组的改善率/治愈率分别为83.0%/67.0%、66.7%/60.4%、76.0%/60.4%。去除32例初治后未继续服药的患者，三组维持治疗24周后不复发率分别为66.7%、60.0%和50.0%，24周的治愈率分别为38.9%、45.0%和30%，治疗中有4例发生不良反应，包括腹泻2例、瘙痒1例和上腹部不适1例，均未服用药物而自行缓解。对于亚洲糜烂性食管炎的患者，Xiao等[16]评价468例患者使用沃诺拉赞20 mgvs兰索拉唑30 mg治疗2、4、8周后的临床疗效，治愈率分别为75.0%/67.8%、85.3%/83.5%、92.4%/91.3%，两种药物的治愈率随着干预时间延长均不断提高，但疗效差异不断减弱，治疗中不良紧急事件发生率为38.1%/36.6%。另一项前瞻性多中心RCT也表明，埃索美拉唑20 mg qdvs沃诺拉赞20 mg qd，治疗RE 4周后的缓解率为88.0%/81.8%，两组治疗效果在服药后的第1、3、7、14、28天组间比较，差异均无统计学意义[17]。一项评价沃诺拉赞20 mg与PPI治疗胃食管反流病疗效与安全性的Meta分析认为，虽然二者的整体疗效与安全方面相似，但在重度食管炎患者的治疗方面,沃诺拉赞疗效明显高于兰索拉唑(RR=1.14,95%CI:1.06～1.22)，对于难治性重度的反流性食管炎,沃诺拉赞可能是最有效的药物[18]。

2.2 幽门螺旋杆菌(H.pylori)根除H.pylori是一种定居于上消化道的微厌氧革兰氏阴性螺旋状细菌，被公认为致癌细菌，中国人平均感染率约为55%，H.pylori持续感染可产生多种毒力因子并创造含有大量炎症因子以及含活性氧、氮物质的微环境，诱导黏膜损伤甚至细胞突变，与PU、胃MALT淋巴瘤、胃癌等消化疾病的产生密切相关[19-20]。Lee等[21-22]的实验研究表明，瑞伐拉赞不仅可通过阻断IκB-α磷酸化和Akt信号传导通路抑制H.pylori诱导的COX-2表达及活性，抑制黏膜细胞的炎症反应，还能减轻黏膜内质网应激和细胞凋亡，改善应激性黏膜损伤，效果优于PPI或胃黏膜保护剂。临床上目前根除H.pylori的方案有四联(PPI+铋剂+2种抗菌药物)、三联(PPI+2种抗菌药物)等可供选择。与PPI三联疗法相比，沃诺拉赞联合阿莫西林、克拉霉素的一线疗法也能显著提高非老年患者H.pylori根除成功率[23]；对克拉霉素耐药的H.pylori感染者，7 d疗程的沃诺拉赞联合阿莫西林根除率显著高于二者联合克拉霉素的三联方案(92.3%vs76.2%，P=0.048)[24]；Sue等[25]的RCT研究也表明，对于一线和二线方案治疗失败的H.pylori感染者，沃诺拉赞联合阿莫西林、西他沙星7 d疗法H.pylori根除率(83.3%)也优于PPI三联疗法(57.1%)。整体而言，一项纳入5篇RCTs共2 753例患者的Meta分析结果表明，沃诺拉赞为基础的H.pylori根除方案比PPI为主的治疗方案有着更低的失败率[26]。

2.3 PUPU是黏膜局限性组织缺损，炎症与坏死深达黏膜肌层的病变。发病与H.pylori感染、非甾体类抗炎药(NSAIDs)等关系密切，普通人群中PU的终生患病率为5%～10%，目前的治疗措施以消除病因、抑酸保护胃黏膜等为主，通常治疗4～8周，特殊类型溃疡适当延长治疗时间[27]。Sugawara等[28]观察162例PU患者口服沃诺拉赞20 mg治疗6～8周后的疗效，结果表明，H.pylori相关PU治愈率(93.5%)>NSAIDs相关性PU(77.8%)>H.pylori感染合并NSAIDs类PU(74.3%)>特发性PU(71.4%)，总体有效率约85.1%(胃溃疡以及复合溃疡84.6%，十二指肠溃疡92.3%)。小剂量阿司匹林通常用于预防缺血性心脑血管疾病患者血栓的形成，但长期使用会造成胃黏膜损伤引发溃疡，Baker[29]在临床研究中比较了沃诺拉赞和兰索拉唑对小剂量阿司匹林相关PU复发预防的效果，结果表明，兰索拉唑15 mg、沃诺拉赞10 mg、20 mg治疗24周PU复发率分别为2.8%、0.5%和1.5%，延长治疗2年后，无论在溃疡愈合率或是在胃肠道出血方面，沃诺拉赞均优于兰索拉唑，两种药物均具有良好的耐受性和依从性，可用于PU的二级预防。

2.4 上消化道出血上消化道出血是临床常见病，无论何种原因引起的上消化道出血，最重要的治疗措施之一就是抑制胃酸的分泌。近期一项日本的数据研究表明，对于使用2种及以上抗血栓药物的缺血性心脏病患者，服用沃诺拉赞和PPI后发生上消化道出血事件的几率分别为3.14%(70/2 226)和4.17%(591/14 189)，沃诺拉赞效果不比PPI差，二者效果差异无统计学意义[30]；Hamada等[31]RCT研究表明，服用兰索拉唑8周治疗内镜下ESD术后溃疡，迟发性出血几率为5.7%，服用沃诺拉赞迟发性出血几率为4.3%，沃诺拉赞略优于兰索拉唑；但一项Meta分析认为，对于内镜下ESD术后的溃疡在合并H.pylori感染时，治疗前2周应用沃诺拉赞比PPI更有助于黏膜愈合，在预防ESD后迟发性出血方面，二者疗效相当[32]。目前对于食管胃底静脉曲张破裂、肿瘤等原因导致的上消化道出血，暂无相关的临床研究佐证沃诺拉赞的治疗效果。

3 总结与展望

P-CABs对消化系多种与酸相关的疾病均展现出良好的治疗和预防作用，强大的抑酸效果和良好的安全性使P-CABs有望成为难治性酸分泌相关疾病以及非耐受PPI制剂患者的候补药物。但值得指出的是：首先，新药目前的研究暂局限于治疗胃食管反流病、PU、H.pylori根除以及上消化道出血等消化系疾病，P-CABs是否仍有效于消化系之外的疾病治疗和预防，仍需进一步的研究报道。其次，日本制药对亚洲市场P-CABs从药物组合物及制剂、制备方法、新药物用途等多个领域已经进行了专利布局，我们期待中国在制剂形式、给药途径、合成工艺等专利技术空白方面积极研发突破，争取早日攻破专利壁垒，让中国及全球患者共享新药福利[33]。