胆囊息肉临床诊疗中的问题和思考

李 征， 于志浩， 郑亚民

（1.首都医科大学宣武医院普外科，北京 100053；2.首都医科大学第一临床医学院，北京 100053）

胆囊息肉(gallbladder polyp，GBP)是一种常见病和多发病，世界范围内发病率0.3%～9.5%[1]。GBP病人的分布有种族和区域性差异。在东亚和南亚地区人群，包括我国的汉族人群中 GBP发生率较高。既往报道，我国人群体检GBP发生率2.68%～14.17%[2]，近年来有逐渐上升的趋势。一般认为GBP直径≥10 mm有恶变风险，需手术切除，＜10 mm随访观察。但在临床实践中情况较复杂，诊治中仍有一些争议。随着更多GBP相关基础研究的发展和临床循证医学证据的增多，有必要对这些问题进行深入分析和思考。

概念和分类

一、概念

GBP是胆囊壁向腔内呈息肉样隆起的一类病变[3]。1953年至1963年开始有GBP报道。随着胆囊超声、造影等影像学检查技术的发展，越来越多的GBP被检出，并受到关注[4]。GBP开始被认为是一种良性疾病，超声检查显示胆囊壁附着凸起的异常回声，造影则显示胆囊壁充盈缺损[5]。随着病理诊断学的发展，人们认识到GBP不但包括多种良性疾病，也包括早期的恶性肿瘤。

GBP和胆囊息肉样病变是否为同一疾病？因使用时常混乱，甚至被认为是两种疾病。笔者查阅大量GBP的早期文献，认为从临床诊断的范畴，两者概念基本一样，没有本质区别。只是不同学者在文献翻译和影像检查结果中使用的不同名词。

胆囊腺肌症是否属于GBP？这是另一对易混淆的命名。胆囊腺肌症是黏膜上皮增生肥大，内陷入增厚肌层的间隙中，甚至穿透肌层，形成罗阿窦[6]或假性憩室的增生性疾病。因影像学检查显示胆囊腺肌症有凸向胆囊腔的表现，大部分学者认为其属于GBP范畴。但有学者认为，胆囊腺肌症以黏膜和肌层同时增生为主，在临床诊治中与以黏膜隆起病变为主要特征的GBP有区别。近年研究指出，胆囊腺肌症特别是节段性胆囊腺肌症存在恶变风险，一旦确诊或高度怀疑，应采取更积极的手术治疗策略[7]。但也有学者认为早期初始阶段的胆囊腺肌症与胆囊癌无关[8]。

二、分类

1970年,Christensen等[9]首次对GBP进行组织学分类。当时认为GBP是一类良性疾病，分为良性肿瘤(血管瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤等)和良性假瘤(胆固醇性息肉、炎性肉芽肿、黏膜腺瘤等)。现在认为GBP的分类应以病理学检查结果为标准，分为肿瘤性息肉(真性息肉)和非肿瘤性息肉(假性息肉)。肿瘤性息肉又可分为良性和恶性。良性肿瘤性息肉包含腺瘤以及其他较少见的良性间叶组织肿瘤，如平滑肌瘤、脂肪瘤、血管瘤等。恶性肿瘤性息肉包括腺癌以及其他恶性病变。非肿瘤性息肉大多属于良性病变，包括胆固醇性息肉、炎性息肉、增生性息肉以及少见的腺瘤样增生、黄色肉芽肿等[2]。

诊 断

由于GBP的临床诊断手术前、后的依据不同，含义存在一些差异。术前诊断往往依据影像学检查，术后则依据病理学检查确定诊断。GBP除少数病人出现恶性、呕吐、右上腹不适等症状外，一般无明显的临床症状。合并胆囊结石及胆囊炎的病人，伴发胆绞痛、发热及右上腹压痛等症状[10]。体检、门诊和术前的临床诊断主要根据超声、造影、CT、MRI等影像学检查。术后对切除的胆囊标本进行病理检查可确诊具体疾病，如胆囊癌、腺瘤等。

一、影像学诊断

B超检查对GBP的术前诊断具有很高的灵敏度和特异度[11-12]，且方便、经济、无创，是各类人群，特别是儿童和孕妇肝胆疾病诊断、筛查和随诊的首选方法[13]，但对区分息肉良、恶性病变的效能较低。超声造影(contrast enhanced ultrasound，CEUS)属于有创检查，可显示微小血管和低速血流，有助于提高对GBP的诊断效能[14]。CT检查并不推荐为常规筛查和诊断方法。有些GBP如胆固醇性息肉与胆汁的密度相近，在CT检查时并不显影，容易漏诊[15]。增强薄层CT检查时息肉样病变的血流强化显影，可提高GBP的检出率[16]，其灵敏度和特异度较高[17]，且对直径＞10 mm的GBP有较好的鉴别良、恶性效果[18]。磁共振检查成像精度差于增强CT检查，很少用于诊断GBP[19]。但磁共振胰胆管成像技术有助于胆囊、胆管疾病的鉴别诊断[20]。正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography CT,PETCT)检查在胆囊恶性肿瘤早期，尚未产生明显的解剖结构变化前，可检测到最小病灶直径为5 mm，用于早期诊断恶性肿瘤[21]。

二、病理学诊断

术后病理诊断是GBP的最终诊断，可明确疾病的类型。对于良性病变，常在术后继续沿用术前GBP的诊断。有学者认为，应依据病理检查，给病人确定疾病的最后诊断，如胆囊胆固醇性息肉、胆囊腺肌症、胆囊腺瘤等。对于术后病理检查才发现的胆囊恶性息肉，如胆囊癌，需给出确定的病理诊断，并建议按照TNM分期系统进行分期，以便决定是否进一步处理。有学者认为这种情况属于意外胆囊癌(unexpected gallbladder carcinoma,UGC)，但使用这一概念易造成认识混乱，存在较大争议。

GBP术后发现UGC是否真的是意外？胆囊癌首次报道于1771年，是胆囊上皮的恶性肿瘤[22]。GBP中胆囊腺瘤、胆囊腺肌症存在恶变风险[23]。术前临床诊断GBP包括早期胆囊癌，主要原因是术前GBP诊断的依据是影像学检查，难以区分良、恶性。UGC又称偶发性胆囊癌，概念提出于1970年，指初始诊断为胆囊良性疾病，胆囊手术切除术后病理学检查才确诊的胆囊癌[24]。深入分析原因，除医疗检查条件限制和影像学诊断缺陷外，多数情况并不属于“意外”，需引起重视。对病人病史、症状、体征了解不详细，术前影像学检查不全、阅读不仔细或经验不足，术中对胆囊及周围组织改变与炎症反应的区别判断不清，术后对标本检查疏漏等情况都会造成此结果[25]。术前影像学检查发现GBP直径大、单发、无蒂等情况，需引起注意。建议术前进行更多的胆囊癌鉴别诊断，包括肿瘤标志物和影像学检查。术中应仔细检视胆囊标本，对于质地偏硬、切面灰白的肿块，行术中冷冻病理检查，及时发现胆囊癌并进行相关处理。因此，在笔者看来，UGC并不算意外。

治 疗

目前GBP的主要治疗方法包括外科手术和随访观察[26]，但两者具体实施时仍有问题和争议。

一、外科手术

GBP的主要手术治疗方法是胆囊切除，适用于疑似胆囊恶性息肉样病变，以及腺瘤、胆囊腺肌症等有恶变风险的良性病变。息肉直径可较好地预测恶变风险，作为手术适应证的标准已成共识。一般认为胆囊切除的手术适应证是息肉直径≥10 mm[27]。 Koga 等[28]和 Zielinski等[29]研究认为，直径＜10 mm的GBP仍然存在3.2%～3.7%的恶变率，需引起重视。 Kubota 等[30]、Sugiyama 等[31]、Chou 等[32]开展的B超检查追踪随访研究发现，直径＜10 mm的GBP有3%～13%会发生恶变。既往研究也有直径6 mm GBP恶变的报道。激进的学者认为，目前GBP有治疗不足的情况，息肉直径＞5 mm都应手术治疗。

既往研究发现，除息肉大小外，病人年龄及种族、息肉固有形态(血流和蒂)、是否合并结石和炎症，均是影响胆囊恶变的高危因素。2017年《欧洲胆囊息肉临床诊治指南》中，直径6～10 mm的GBP病人，如年龄＞50岁、息肉无蒂、伴原发性硬化胆管炎或属于印第安裔人种，被认为具有癌变的高危潜能，在条件允许的情况下建议行胆囊切除手术。胆囊结石伴发息肉，由于胆囊癌的风险增加，即使无临床症状，也建议手术治疗[26]。

另一些学者认为，目前GBP手术标准过于宽松，切除的GBP绝大部分为良性病变。既往研究显示，切除的GBP中，胆囊胆固醇性息肉高达60%～90%。一般认为胆囊胆固醇性息肉不会恶变。笔者5年GBP超声检查追踪随访的研究发现，部分GBP可缩小或消失，占11.7%，包括直径＞8 mm的息肉。Corwin等[33]在连续65个月的随访中，也发现GBP消失率达34%。笔者推测，这些可缩小或消失的息肉大部分应属于胆囊胆固醇性息肉或炎性息肉。Kozuka等[34]在切除胆囊病理分析的基础上，认为将手术标准定在直径≥12 mm更适合，可有效减少良性胆囊病变的切除率。

胆囊肿瘤性息肉公认为需手术治疗。如何在术前很好地分辨肿瘤性息肉，成为关注热点。笔者近年对19个术前预测胆囊肿瘤性和非肿瘤性息肉研究的5 715例病人进行荟萃分析发现，影响因素是病人年龄和息肉大小 (直径＞10 mm或15 mm)、单发、无蒂、胆囊壁增厚或局部破坏、息肉表面不光滑、息肉血流量大，以及糖尿病、高血压和胆囊炎。对于预测倾向为肿瘤性息肉的病人，建议积极手术。对于预测倾向为胆固醇性息肉等非肿瘤性息肉的病人，可密切随访，因息肉有可能缩小或消失。如发现息肉过快生长，立刻手术治疗。过快生长的标准为6个月超声复查，息肉直径增大＞3 mm。欧洲指南的标准是连续2次超声复查息肉直径增大≥2 mm[26]。

手术治疗推荐腹腔镜胆囊切除。切除范围包括完整的胆囊，特别是需完全切除肝床胆囊浆膜下层的结缔组织，达到裸露肝床肝组织的效果[35]。但有学者认为，该手术出血多、风险大、操作复杂，而收益并不高，并不推荐作为常规手术。笔者建议，对于肝胆囊床侧不能除外恶性病变的GBP，应施行胆囊完整切除，并在手术过程中不切破胆囊，以免增加恶变息肉残余和转移的风险。对于高度怀疑胆囊癌的病人，直接开腹施行胆囊癌根治性手术可能是更好的选择。有学者指出，直径＞13 mm的息肉恶变率非常高，可按恶性肿瘤手术原则处理。

二、随访观察

一般认为直径＜10 mm的GBP，应定期随访观察，超声检查间隔6～12个月。《欧洲胆囊息肉临床诊治指南》建议，直径6～10 mm的GBP病人，如无息肉恶变的高危因素或有恶变高危因素而不愿手术，应密切随访观察。如有病情变化，即行胆囊切除术[26]。

对于直径＜6 mm的GBP是否要长期随访，存在不同的认识。有研究认为直径＜6 mm的息肉恶变风险极低，可不随访或减少随访次数[36]。但更多学者认为这类病人也需定期随访。如病人存在恶变高危因素，随访应在第1年每6个月1次，1年后如无变化，改为每年1次；如无恶变高危因素，随访可每年1次。随访发现直径增大≥2 mm或达10 mm，建议手术治疗。如息肉缩小，需继续随访至息肉消失。

除随访外，GBP是否有针对性非手术治疗？由于GBP包括多种疾病，发病机制各不相同，甚至有些发病机制尚不清楚，因此缺乏公认的非手术治疗方案。笔者对既往6个有关GBP形成风险因素的高质量研究227 021例病人分析发现，GBP的形成与病人年龄、吸烟、饮酒、高血压、高血糖、脂肪肝、高三酰甘油、高胆固醇、转氨酶升高等多个因素有关[37]。针对这些致病风险因素的治疗，如高代谢综合征的控制，可能有利于GBP、特别是胆固醇性息肉的缩小或消失。笔者建议，预测倾向为胆囊胆固醇性息肉而定期随访的病人，可尝试减重保肝，调节饮食，戒烟禁酒，控制高血压、高血糖和高脂血症等治疗方法。但具体效果仍需深入研究。

总之，GBP虽然常见和多发，但临床诊治仍存在很多有待解决的问题。只有深入临床研究，并开展发病机制相关的基础研究，才能更好地理解和阐明GBP的疾病本质，规范GBP的临床诊治，同时兼顾个体化治疗，收益更大、安全性更高。