心肺运动试验在右心疾病中的应用

2021-12-04谢佳唐红徐婷边叶婷

心血管病学进展 2021年10期

谢佳唐红徐婷边叶婷

(四川大学华西医院心内科，四川成都 610041)

心肺运动试验(cardiopulmonary exercise test，CPET)是一种无创的多功能检测方法，可全面综合地评价心肺、神经和骨骼肌肉在运动负荷下的功能情况，反映机体潜在的病理状态[1]，目前被认为是评估心肺功能的“金标准”及量化评估心肺功能的最佳手段[2]。

肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)作为右心系统疾病中最常见的一种，CPET的应用可为临床医生提供较为客观的诊疗及预后评估参考；法洛四联症矫治术后患者随访中，最早以右心功能受损最为常见，CPET在这类患者随访中具有重要的价值；其他，如致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC)、三尖瓣下移畸形(Ebstein’s anomaly，EA)等，CPET也同样起着极为重要的作用。现就CPET在上述一系列以累及右心系统为主的疾病中的应用做一综述。

1 CPET在PH患者中的应用

PH是各种原因导致的以肺血管阻力进行性增加和右心衰竭进行性加重为主要特征的病理生理综合征，其定义为海平面静息状态下右心导管肺动脉平均压(mean pulmonary arterial pressure，mPAP)≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，或肺小动脉楔压≤15 mm Hg同时合并肺血管阻力>3 Wood U[3]。随着CPET的广泛应用，越来越多的研究证实，CPET对PH患者的识别、诊断、危险分层以及预后评估等方面的临床价值与日俱增。PH患者的CPET通常表现为峰值摄氧量(peak oxygen uptake，Peak VO2)、峰值氧脉搏显著下降，二氧化碳通气当量斜率(slope of ventilation to carbon dioxide，VE/VCO2slope)、生理死腔通气与潮气量比值明显上升[4]，但CPET指数的变化与不同类型PH患者的运动病理生理改变相关，故对其诊断价值参考意义不同。在运动递增过程中，VE/VCO2剧增、呼气末二氧化碳分压(partial pressure of end-tidal carbon dioxide，PetCO2)下降是慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary artery hypertension，CTEPH)和特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary artery hypertension，IPAH)的标志[5]。Ramos等[6]对CTEPH和IPAH患者进行CPET检测，对比结果发现CTEPH患者在运动过程中存在更多的气体交换受损，PetCO2异常可用于识别更多的临床和血液动力学严重病例。Shi等[7]对CTEPH和IPAH患者进行右心导管检测、CPET检测以及6分钟步行试验，对比后发现IPAH患者摄氧效率更高，摄氧效率平台与运动能力和疾病严重程度有关，而CTEPH患者mPAP、肺血管阻力和跨肺梯度压更低。对于合并心力衰竭PH的患者，最低VE/VCO2较VE/VCO2slpoe更具有参考意义。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)相关的PH患者，CPET指标常与疾病状态相关，有研究[8]将合并PH的COPD患者与无PH的COPD患者对比研究发现，合并PH的COPD患者肺换气功能明显受损，运动耐力明显下降，其降低程度与肺动脉收缩压存在相关性。

1.1 单纯PH

1.1.1 早期识别、诊断PH

PH患者早期无特征性的症状和体征，静息状态下诊断PH时，患者通常已处于疾病较晚期阶段，生存率较低，故早期识别PH极为重要。超声心动图是筛查PH的常用无创手段，但静息状态下对于临床表现不明显的PH患者诊断灵敏度和特异度均较低。CPET可早期发现静息状态下不能发现的运动诱发肺动脉高压。Raeside等[9]对可疑PH患者进行CPET检查，通过尖端微压计肺动脉导管对患者的血流动力学进行同步测量，发现运动过程中，患者的肺动脉压力明显升高，氧气通气当量/分钟摄氧量(minute ventilation/minute oxygen uptake，VE/VO2)和VE/VCO2与运动时测量的肺动脉收缩压呈正相关，相关系数分别为0.78和0.80。Schwaiblmair等[10]纳入53例静息状态mPAP为21～24 mm Hg的临界PH患者，分别在休息和手柄测试期间进行CPET和右心导管检查，检出运动诱导的mPAP≥35 mm Hg的患者24例，mPAP<35 mm Hg的患者29例。但由于负荷条件不同，在评价时需综合考虑年龄、性别、体质量指数、运动类型及疾病类型等因素，故目前指南暂无相关诊断标准及界值推荐。

1.1.2 危险分层和预后评估

通过6分钟步行试验、N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)评价PH患者的心肺功能有一定局限性，而CPET能更客观评价PH患者的心肺功能。有研究[11]发现PH患者Peak VO2占预计值百分比与mPAP呈显著正相关。一项研究[12]对103例PH患者进行了4.7年的CPET随访，发现基线Peak VO2和通气效率能反映PH的严重程度，且与心功能分级相关。这表明CPET可反映PH的严重程度。2015年欧洲心脏病协会发布的《肺动脉高压诊治指南》给出了CPET对PH患者的危险分层界值[3]：Peak VO2>15 mL/(min·kg)、Peak VO2与其预计值百分比(VO2peak%)>65%、VE/VCO2slope<36%为低危组；Peak VO2：11～15 mL/(min·kg)、VO2peak%：35%～65%、VE/VCO2slope：36.0%～44.9%为中危组；Peak VO2<11 mL/(min·kg)、VO2peak%<35%、VE/VCO2slope≥45%为高危组。

目前已有众多研究证实CPET可预测PH患者的预后，其主要的预测指标包括了Peak VO2、VE/VCO2slope、PetCO2、峰值运动时的收缩压(peak systolic blood pressure，peak SBP)等。Wensel等[13]通过多变量因素分析发现Peak VO2和peak SBP是评估IPAH患者预后的独立预测因素，Peak VO2≤10.4 mL/(min·kg)、peak SBP≤120 mm Hg高度提示预后不良，1年生存率为23%；若有1种或不存在上述危险因素者1年生存率分别为79%和97%。Deboeck等[14]对136例PH患者进行6分钟步行试验测试和CPET检测，发现VE/VCO2是IPAH患者的独立生存预测因子，同时也发现Peak VO2与其生存率相关。唐毅等[15]对140例IPAH患者进行了66个月的CPET随访，单因素分析发现Peak VO2、无氧阈、VE/VCO2、PetCO2、峰值收缩压、收缩压变化值、峰值循环泵功能、心指数和WHO心功能分级都可预测IPAH患者的预后，而进行多因素Cox分析结果表明，峰值循环泵功能是唯一独立预测IPAH患者预后的指标。在王作刚等[16]的研究中发现，VE/VCO2最低点和峰值呼气末氧气分压作为CPET中代表通气和换气有效性的指标，可独立预测CTEPH患者的心输出量的改变。在Xi等[17]的研究中比较了CTEPH患者与慢性肺血栓栓塞症患者CPET各指标的差异，VE/VCO2最低值是预测急性肺血栓栓塞症后发生CTEPH的敏感指标。

1.1.3 疗效评价和康复指导

多项研究结果表明，肺血管扩张剂对PH患者血流动力学异常和运动耐量的改善情况可通过CPET参数得到反映。Russell等[18]利用CPET观察了106例PH患者经西地拉非治疗16周后，最大摄氧量(VO2 max)和CO2通气当量较服药前明显改善。一项研究[19]表明波生坦可显著提高PH患者的Peak VO2，但对CPET患者仅能显著升高PetCO2，不能改善Peak VO2。

有研究[20]表明，心肺运动训练不仅能增强PH患者肌肉功能，改善其运动耐量，提高其生存率，还可降低其肺移植率。心肺运动训练后，CPET主要表现为运动负荷增加、Peak VO2及峰值氧脉搏升高。Fox等[21]对22例IPAH或CTEPH患者进行12周以上的运动训练，结果发现运动组的Peak VO2增加了1.1 mL/(min·kg)，对照组的Peak VO2减少了0.5 mL/(min·kg)。赵十妹等[22]对22例IPAH或CTEPH患者进行了以快走或慢走为主要运动方式的综合康复治疗研究，经过12周的观察，发现IPAH患者CPET的最大功率和到达无氧阈时间均有明显增加。

1.2 PH合并心力衰竭

目前CPET已广泛应用于心力衰竭的患者中，早在2006年欧洲心脏病学会发布的《心肺运动试验在慢性心力衰竭患者中的应用》[23]中明确指出，VO2 max<10 mL/(min·kg)的患者预后差，是心脏移植的适应证，VO2 max>18 mL/(min·kg)的患者预后较好。有少数针对合并心力衰竭PH患者的研究，将CPET用于该类患者的心功能分级和运动疗效评价。罗勤等[24]纳入了101例第一、四、五类的PH患者，其中包括纽约心功能分级Ⅱ～Ⅲ级患者44例，所有患者进行了CPET、右心导管、6分钟步行试验和NT-proBNP检测，将所测得的心指数、肺血管阻力、纽约心功能分级进行相关性、多因素回归和ROC曲线分析，结果认为CPET所测的VO2 max与心指数相关性好，在评价PH患者右心功能时较纽约心功能分级、6分钟步行试验和NT-proBNP有优势，VO2 max<15.2 mL/(min·kg)提示患者心功能不好，该阈值敏感性为92.6%，特异性为57.5%。在Brown等[25]的研究中，12例纽约心功能分级为Ⅱ～Ⅲ级的女性PH患者，接受了为期12周，每周6次，每次45 min的步行训练后，发现其VO2 max增加了(2.0±0.7)mL/(min·kg)，无氧域时的VO2增加了(1.3±0.5)mL/(min·kg)。

2 其他右心系统疾病

2.1 法洛四联症术后

法洛四联症矫治术(repaired tetralogy of Fallot，rTOF)后患者，最早以右心功能受损最为常见，随着外科手术的不断进步，rTOF患者术后30年生存率达到了90%[26]。然而，术后大量肺动脉瓣反流(pulmonary regurgitation，PR)，导致心肌逆重构和心功能进行性受损。虽然目前已有对rTOF患者多模态成像评估的指南，但成像方法通常在静息状态下进行，难以检出rTOF患者隐匿的病理状态。通过CPET可检测出不同负荷条件下rTOF患者的心肺功能状态，不仅可评估rTOF患者的运动耐量，还可协助选择再手术时机，评价手术疗效以及指导术后康复治疗。

2.1.1 识别早期心功能障碍，评估运动耐量

CPET通过VO2 max和无氧阈预测运动状态下的最大心排出量，早期检测出rTOF患者心脏储备功能受损程度。有研究[27]将CPET与超声心动图结合测量心肌的应变值，发现部分左室射血分数正常的rTOF患者在早期无症状阶段就已经存在整体或局部的潜在心肌损伤，且伴有不同程度的心室舒张、收缩功能障碍。

近年来有研究发现，运动耐量减低是rTOF患者心律失常、猝死等不良临床终点事件的预测因子[28]，评估rTOF患者的运动耐量、寻找影响运动耐量的相关因素有重要的临床意义。Duniewska等[29]将CPET与心脏磁共振结合，对52例rTOF患者进行了研究，发现rTOF患者与正常人对比运动耐量显著下降，同时还发现rTOF患者运动耐量与双心室功能受损相关。Lumens等[30]对81例rTOF患者进行了研究，发现rTOF患者运动耐量较正常人明显减低，且与右室非同步收缩显著相关。

2.1.2 预测肺动脉瓣置换疗效，协助选择肺动脉瓣置换手术时机

PR和右室扩张是rTOF患者恶性心律失常的重要预测因素，长期大量的PR导致rTOF患者右室功能不全、运动不耐受以及快速室性心律失常甚至猝死风险增加，肺动脉瓣置换(pulmonary valve replacement，PVR)是rTOF患者最常见再干预方式。目前对于无症状rTOF患者，各大心脏中心多以右室舒张末期容积指数≥150～170 mL/m2作为rTOF患者的PVR指征[31]，但越来越多的学者认识到，仅以右室容积作为PVR的唯一手术指征存在较大的争议。Babu-Narayan等[32]对220例成人rTOF患者在PVR术前及术后进行了CPET检测，并进行随访追踪，发现PVR术前Peak VO2<20 mL/(min·kg)的患者将承担更高的手术风险，且无症状患者PVR术前Peak VO2每减少2 mL/(min·kg)，术后早期死亡率约增加30%。虽然目前暂无研究给出确切的CPET客观截断值来明确手术时机，但在许多研究中心，CPET越来越多地被用于协助选择手术或经导管干预的时机。

2.1.3 危险分层和预测预后

多项研究表明CPET有助于rTOF患者危险分层，并推荐将其作为rTOF患者的常规随访工具。Giardini等[33]通过CPET对118例成人rTOF患者进行了平均(5.8±2.3)年的随访，发现VE/VCO2slope>39、VO2peak%≤36%的rTOF患者发生心脏相关死亡及住院的风险明显增高。Müller等[34]对875例rTOF患者进行为期10年的CPET随访，发现Peak VO2≤65%、静息状态下QRS间期≥170 ms的rTOF患者，死亡和发生持续性室性心动过速的风险增加11.4倍。此外，还发现VE/VCO2slope≥31.0%、Peak VO2≤65%以及QRS间期≥170 ms可独立预测rTOF患者的不良事件发生率，并且有较高的特异性和敏感性。近期Shafer等[35]的研究也证实了VE/VCO2slope与rTOF患者的死亡率相关。

2.1.4 开具运动处方，指导康复

CPET可协助rTOF患者选择合适的运动方式以及合理的运动量，既能提高运动耐受能力，改善生活质量，又能避免过度运动加重心脏负荷。有研究通过CPET检测发现体育运动可提高rTOF患者的Peak VO2、调节心脏自主神经功能，并对室性心律失常有益。Yang等[36]根据ESC关于先天性心脏病患者的运动建议，对112例rTOF青少年和成人患者进行了高、中、低强度的运动，结果显示青少年和成人rTOF患者VO2peak%的最佳临界值分别为67%和77%，VE/VCO2slope的最佳临界值分别为86%和100%，VE/VCO2的最佳临界值分别为22 L和28 L。

2.2 ARVC

ARVC是一种病理表现为右室心肌被纤维脂肪替换的常染色体显性遗传心肌病，临床表现为不明原因的充血性心力衰竭、反复室性心律失常和猝死。CPET可用于ARVC患者的危险分层，也可作为心脏移植的参考指征。近期，在Scheel等[37]的研究中，38例ARVC患者接受了50次CPET，其中29例患者完成了最大测试，研究发现VE/VCO2slope>34%与VE/VCO2slope≤34%的患者比较，多数存在中-重度的右室扩张和心力衰竭，在不接受心脏移植的情况下生存率更差。

2.3 EA

EA是指三尖瓣移位或发育不全，导致原右心室部分心房化以及右心房扩大，是一种相对罕见的心脏畸形。有多项研究[38-39]将CPET与超声心动图、心脏磁共振结合，寻找影响EA患者的运动耐量因素，其中有研究通过CPET对比EA术后Peak VO2较术前增加，由此来评价手术疗效。有研究发现术前静息状态下的氧饱和度是影响EA患者运动耐量、运动峰值氧饱和度和峰值心率的重要预测因子，年龄、性别以及心脏大小影响EA术后患者的Peak VO2。在Radojevic等[40]的研究中，51例EA患者接受了CPET检测，发现VO2peak%<60%的EA患者死亡、住院以及手术风险明显增加，认为运动耐量下降与EA患者疾病本身的严重程度有关，Peak VO2是EA患者临床预后强有力的独立预测因子。