睡眠高血压治疗的临床意义

贾圣琪 李拥军 田丁元

(1.河北医科大学第二医院，河北 石家庄 050004； 2.天津医科大学朱宪彝纪念医院，天津 300134)

生理状态下，正常人的血压具有晨间血压升高，餐后小幅度下降，夜间休息时明显下降的节律特点。而在病理条件下，血压的昼夜节律可能被破坏。根据睡眠血压的下降率，即100×[(清醒血压均值-睡眠血压均值)/清醒血压均值]，可将患者分为：极端勺型(睡眠期相对血压下降≥20%)、勺型(10%≤睡眠期相对血压下降<20%)、非勺型(睡眠期相对血压下降<10%)以及反勺型或上升型(睡眠时血压高于清醒时血压)[1]，其中后两型为非勺型血压。有研究表明，夜间血压水平和上升型血压模式与总心血管事件发生率独立相关，特别是对于心力衰竭；夜间高血压会显著增加心力衰竭的风险[2]。同时，非勺型血压是多种疾病的危险因素，会增加大脑、肾脏等靶器官损伤的风险，而将血压昼夜节律模式转为勺型模式(正常化)，可显著降低血浆纤维蛋白原和尿白蛋白排泄[3]。

诊室随机血压曾在很长一段时间被用于高血压诊断及治疗效果评估[4]，但这种血压测量存在很大的局限性：仅代表即时血压，难以体现昼夜血压节律；“白大衣”效应、环境影响、仪器和技术误差等偶然因素影响大[1]；最重要的是，缺失夜间睡眠血压，血压模式的潜在风险可能被忽略。

动态血压监测(ambulatory blood pressure monitoring，ABPM)可进行睡眠血压监测，纠正传统血压测量的不足，详细评估患者的昼夜血压节律。以此为基础已发表了多项研究结果，促进了睡眠高血压治疗研究的不断进展，其临床意义也更加深刻。

1 睡眠高血压治疗的相关研究

1.1 HOPE亚试验

为评价雷米普利对24小时血压，尤其是夜间血压的影响，HOPE亚试验针对38例周围血管疾病患者在治疗前和治疗1年后进行24小时ABPM。

与安慰剂组相比，雷米普利组的24小时动态血压(ambulatory blood pressure，ABP)显著降低(10/4 mm Hg，P=0.03)(1 mm Hg=0.133 3 kPa)。雷米普利治疗后夜间血压明显下降(17/8 mm Hg，P<0.001)。基线时，雷米普利组与安慰剂组的平均动脉压夜昼比值无明显差异。1年后，雷米普利组的平均动脉压夜昼比值明显低于安慰剂组(0.82±0.06 vs 0.89±0.07，P<0.01)[5]。在每天睡前服用一次雷米普利的治疗期间，ABP相比诊室血压监测，血压下降更显著，特别是晚上[5]。

笔者推测HOPE研究中，雷米普利对心血管发病率和死亡率的显著降低在很大程度上与改变血压模式有关，尤其与夜间血压的降低有关。

1.2 Syst-Eur试验

1989年欧洲收缩期高血压研究(Syst-Eur)旨在调查积极降压治疗能否减少单纯收缩期高血压的心血管并发症[6-7]。

在Syst-Eur中，积极治疗组首先睡前服用起始剂量的尼群地平，后根据降压需要可联合使用依那普利(夜间服用)、氢氯噻嗪或增加各类药物剂量；而安慰剂组使用与治疗药物相对应的安慰剂，并在必要时联合使用及加量，且给药时间与治疗组类似。每3个月随访一次，比较各组患者终点事件的发生情况[6-7]。

试验结果显示：在患有单纯收缩期高血压的老年患者中，睡前以尼群地平为基础抗高血压药治疗可降低心血管并发症的发生率；每有1 000例患者进行5年治疗，即可预防29次卒中或53个主要心血管终点事件。相比正常的勺型血压模式，非勺型更易发生卒中和心肌梗死[6]。治疗组的高血压患者中，睡前给药减少了非勺型血压模式的发生率。

1.3 MAPEC试验

2007年，为探究睡前服用抗高血压药是否具有更好的血压控制和降低心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)风险的效果，ABPM在心血管事件预测中的应用研究(MAPEC)被设计出来[1，8-9]。

MAPEC研究最终纳入2 156例高血压患者(男1 044例，女1 112例)，年龄(55.6±13.6)岁[7]，随机分配到晨起服药组(1 084例)和睡前服药组(1 072例)。血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensinⅡ receptor blocker，ARB)、钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂以及利尿剂均可作为一线药物单独或联合使用。患者入组前及以后每年均接受ABPM、诊室血压等测量，如有调整治疗，则每3个月评估一次。

MAPEC试验对睡眠高血压治疗的研究更具针对性。首次证明，与晨起服药相比，睡前服药不仅降低睡眠血压均值和非勺型血压的患病率，使其更接近于勺型血压模式，还显著降低CVD的风险[9]。

1.4 Hygia时间疗法试验

2019年，Hygia时间疗法试验的相关结果进一步证实睡前治疗可更好地减少CVD。共有19 084例高血压患者入选(男10 614例，女8 470例)，年龄(60.5±13.7)岁。按照1∶1随机入组，分别于入组时和随后至少每年行1次48小时ABPM[10-11]。

平均随访6.3年，有1 752例发生CVD死亡、心肌梗死、冠状动脉血运重建、心力衰竭或卒中等主要心血管不良事件。在调整年龄、性别、2型糖尿病以及既往心血管事件等因素后，发现睡前治疗比晨起治疗具有更低的主要不良心血管事件危害比(0.50～0.61，P<0.001)，同时在CVD死亡(0.34～0.56，P<0.001)、心肌梗死(0.52～0.84，P<0.001)、冠状动脉血运重建(0.47～0.75，P<0.001)、心力衰竭(0.49～0.70，P<0.001)和卒中(0.41～0.63，P<0.001)等心血管事件各组成部分中，危害比同样较低[10-11]。

2 睡眠高血压治疗的临床价值

2.1 睡眠ABP是慢性肾脏病的独立预后指标

为进一步比较诊室血压和ABP对慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的预后价值，探究睡前服药引起的睡眠血压的下降是否可降低CKD风险，Hermida等[12]前瞻性地评估了2 763例(男1 343例，女1 420例)无CKD的个体，年龄(51.5±14.3)岁，于起始时和此后至少每年行1次48小时ABPM，得出准确的个性化的清醒和睡眠平均血压。

研究发现，在约5.9年的随访研究中，404例参与者患上CKD；在调整了年龄、糖尿病、既往心血管事件和高血压治疗时间等因素后，发现平均睡眠收缩压是CKD最重要的预测因子，而平均诊室血压、平均清醒血压或48小时ABP均无明显预测价值。进一步分析发现，平均睡眠收缩压标准差每下降1，CKD的风险降低27%，与平均临床血压或清醒ABP的变化无关[12]。总之，睡眠血压是CKD的一个非常显著的独立预后指标。加强睡眠血压控制并进行ABPM评估可能是降低CKD风险的重要方法。

2.2 睡眠高血压治疗对CKD患者血压的影响

在CKD患者中，高血压的患病率很高，且随肾功能的下降而升高。多项研究结果表明，睡眠血压下降是降低心脑血管风险的重要独立预测因子，而对于CKD患者的高血压，睡前服用抗高血压药效果最好[13]。

Hygia研究纳入2 659例CKD伴高血压的患者，1 213例选择在睡前服药。研究结果显示：一方面，相比晨起时服药的患者，睡前服药的睡眠收缩压/舒张压均值明显下降(P<0.001)，睡眠期相对血压下降更显著(P<0.001)，非勺型血压明显减少；另一方面，睡前服药ABP得到控制的可能性更大，需要的抗高血压药更少[13]。除此之外，CKD伴高血压患者的睡前降压治疗可显著降低尿白蛋白排泄量[14]、左心室重量[15]，这对改善患者预后是一个积极的信号。

2.3 睡眠高血压治疗降低新发2型糖尿病的风险

Hermida等[16]将睡前与晨起服用抗高血压药进行比较，以探究二者对于降低高血压患者新发糖尿病风险的效果。该研究纳入2 012例(男976例，女1 036例)无糖尿病高血压患者，年龄(52.7±13.6)岁，后随访新发糖尿病的情况。

在约5.9年的随访期间，171例新发2型糖尿病。睡前治疗组中，睡眠血压均值明显降低，睡眠期相对血压下降幅度更大，非勺型血压模式发生率降低(32%vs 52%，P<0.001)；患者新发糖尿病的风险明显降低(4.8% vs 12.1%，P<0.001)，睡前服用ACEI、ARB及β受体阻滞剂获益更大[16]。

2.4 高血压治疗时间对2型糖尿病患者ABP及代谢的影响

糖尿病患者中非勺型血压的患病率很高。有学者利用48小时ABPM，就高血压的用药时间对高血压合并2型糖尿病患者的血压及代谢的影响进行了研究。研究涉及Hygia项目中的2 429例高血压合并2型糖尿病的患者(男1 465例，女964例)，年龄为(65.9±10.6)岁，其中晨起治疗组1 176例，睡前治疗组1 253例[17]。

睡前治疗组与晨起治疗组相比，患代谢综合征和CKD的可能性较低；白蛋白/肌酐、葡萄糖、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇明显降低；预估的肾小球滤过率和高密度脂蛋白胆固醇较高。此外，睡前治疗组中，睡前服用所有抗高血压药可使空腹血糖、血肌酐、尿酸以及蛋白尿和CKD的患病率最低。

睡前治疗组的睡眠血压的降幅明显增加(P<0.001)。进一步比较非勺型血压的患病率，晨起治疗组为68.6%，睡前治疗组为55.8%(P<0.001)，睡前服用所有药物组为49.7%(P<0.001)。CVD发生率方面，晨起治疗组为23.6%，睡前治疗组为20.0%，睡前服用所有药物组为12.2%(P<0.001)。与晨起治疗组相比，睡前治疗组患者ABP得到妥善控制的可能性更高(P<0.001)，且达标所需的抗高血压药数量更少(P<0.001)[17]。睡前治疗组睡眠血压控制更好，CVD风险更低[18]，代谢得到改善。在避免夜间低血压的基础上进行睡眠高血压药物治疗结合ABPM是2型糖尿病合并高血压的首选治疗方案。

2.5 高血压时序疗法对阻塞性睡眠呼吸暂停患者高血压的治疗效果

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)是高血压重要的继发性病因，会引起患者睡眠碎片化、间歇性缺氧进而引起交感神经兴奋、全身炎症反应、氧化应激、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活和内皮细胞功能受损等病理生理反应，最终导致夜间高血压的发生[19-20]。因此夜间高血压在OSA中尤为普遍。有学者提出研究：中重度OSA伴高血压患者接受培哚普利治疗，睡前或晨起服药各6周；随后在培哚普利的基础上加用持续气道正压通气治疗8周；使用24小时ABPM监测睡眠收缩压，进一步分析治疗效果[21]。

78例患者完成了完整治疗阶段。睡前给药(-6.9 mm Hg)和晨起给药(-8.0 mm Hg)，睡眠收缩压均较基线显著降低，但无显著差异(差值1.1 mm Hg，95%CI0.3～2.5)。然而，晨起给药(-9.8 mm Hg)比睡前给药(-8.0 mm Hg)降低清醒收缩压的幅度更大(差值1.8 mm Hg，95%CI1.1～2.5)。在使用持续气道正压通气后，睡眠收缩压进一步降低，但降幅相似(睡前给药：-3.2 mm Hg，95%CI-5.1～-1.3；晨起给药：-3.3 mm Hg，95%CI-5.2～1.5)[21]。

因此，研究结果更支持OSA的降压治疗应晨起服药。

3 睡眠高血压治疗面临的问题

睡眠高血压治疗的效果在某些疾病中尚有争议。如针对OSA患者，睡眠高血压治疗并无优势。

青光眼、非动脉炎性前部缺血性视神经病变(nonarteritic anterior ischaemic optic neuropathy，NAION)与全身血压情况关系密切。正常眼压性青光眼的主要病理生理机制是视神经乳头的灌注不足[22-23]。夜间血压下降10%以上是视野丧失的危险因素；动脉血压正常而夜间血压下降>20%的青光眼患者，其视野恶化的风险很高。在Hermida等[10]的研究中，高血压睡前治疗组中有62.5%的勺型血压患者，而晨起治疗组中为49.7%(P<0.001)，这说明睡眠高血压治疗有可能增加青光眼视野恶化的风险。NAION是第二常见的视神经病变，确切的发病机制仍未知，但夜间低血压同样是其主要的危险因素之一。尽管使用睡眠高血压治疗可使许多患者受益于CVD的减少，但在青光眼或NAION的患者中，睡前治疗可能会导致严重的视力丧失[24]。

在今后的研究中，以下问题仍需进一步明确：(1)睡眠高血压治疗的适应证范围及在更多复杂患者群体中的治疗意义；(2)睡眠高血压治疗的药物剂量与夜间低血压的关系；(3)明确睡眠高血压治疗是否受到种族因素的影响。

4 睡眠高血压治疗的思考

少数专家对Hygia试验数据的真实性和可行性等方面提出质疑[25-26]，且认为对于深夜低血压的患者可能是危险的。夜间过度降压可能增加冠心病患者的局部缺血风险，并有导致无症状性脑梗死的风险，在老年患者中尤为严重。此外，与晨起服药相比，睡前服药的依从性会显著降低[25-26]。

而以往研究证据表明：睡前服药可明显降低睡眠血压，增加睡眠期相对血压下降的幅度，使血压模式更趋于勺型，进而明显改善ABP，有效降低CVD风险。以上积极效果，在ACEI、ARB、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂以及利尿剂类药物中均有所证实。除此之外，在高血压患者中，睡眠高血压治疗可明显减少新发CKD或糖尿病的风险；对于已合并CKD或糖尿病的患者，可明显改善其预后。

总之，虽然睡眠高血压治疗对于单纯高血压患者、高血压合并CKD或高血压合并糖尿病的患者利大于弊，但其在有效性及适应证等方面仍需进一步研究明确。