二甲双胍对糖尿病伴亚临床甲减患者甲状腺功能影响的Meta分析

樊书生，邱 阳，李 玲

0 引言

糖尿病是一种慢性内分泌紊乱疾病，高血糖是其主要临床表现。糖尿病患者容易并发感染，血糖异常也会导致微血管和周围神经病变，最终发展为糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变以及周围神经系统疾病[1]。亚临床甲状腺功能减退(Subclinical hypothyroidism，SCH)在糖尿病患者中的发病率高于普通人群，SCH的临床表现不明显，主要表现为血清促甲状腺激素(Thyroid-stimulating hormone，TSH)升高，而血清游离三碘甲状腺原氨酸(Free tri-iodothyronine，FT3)和血清游离甲状腺素(Free thyroxine，FT4)水平处于正常范围。糖尿病和SCH之间的关系密切，两种疾病相互促进。二甲双胍对糖尿病伴SCH的患者能起到很好的治疗作用，预防SCH发展为临床甲减[2]。因此，本文就二甲双胍治疗糖尿病伴SCH患者的甲状腺功能进行研究。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 检索 CNKI、万方、维普、PubMed、Web of Science、CBM数据库，检索时间为从建库至2020年 12月。检索有关二甲双胍治疗糖尿病伴SCH患者的随机对照试验(Randomized controlled trial，RCT)，纳入中文和英文文献。中文检索词为“二甲双胍”、“糖尿病”和“亚临床甲状腺功能减退”，英文检索词为“ (Metformin OR Dimethylbiguanidine OR Dimethylguanylguanidine) AND (Diabetes OR Diabetes Mellitus OR Glucose Metabolism Disorders) AND Subclinical hypothyroidism”。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：①研究类型为随机对照试验(Randomized controlled trials,RCT)；②患者必须符合SCH诊断标准以及1999年世界卫生组织(WHO)颁布的糖尿病诊断标准或者为临床确诊的糖尿病伴SCH患者；③干预措施：观察组使用二甲双胍治疗，对照组使用非二甲双胍药物；④研究指标：以血清TSH、FT3、FT4水平为评判标准。排除标准：①重复发表的文献；②中、英文以外的文献；③文献数据不全，不能提取数据。

1.3 文献筛选、数据提取及偏倚风险评估 由2名研究者分别通过计算机检索数据库，然后根据纳入和排除标准筛选文献，提取文献中的数据并交叉核对。如果遇到问题，协商或者由第三名研究者处理。提取数据包括：①研究题目、文献第一作者；②纳入研究中患者的年龄、病程、干预措施、干预时间；③研究的结局指标数据等。采用Revman 5.3软件Cochrane系统进行偏倚风险评价，最后得出风险评价结果。

1.4 统计学分析 采用RevMan 5.3 软件对提取的数据进行统计分析。本研究为计量资料，以均数差(Mean difference，MD)作为效应指标。采用χ2检验和I2值判断研究结果的异质性，当纳入的研究结果之间没有异质性(P≥0.05，I2<50%)，采用固定效应模型进行统1计分析；当研究结果之间有较大的异质性(P<0.05，I2≥50%)，采用随机效应模型。Meta分析的水准设为 α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果 共获得386篇中英文文献，按照纳入和排除标准，最后纳入符合条件的6篇中文文献，见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献的基本特征 纳入的6篇文献均为RCT[2-7]，基本特征(年龄、病程、干预措施、干预时间以及结局指标)见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究偏倚风险的评价 采用Cochrane系统对纳入文献的偏倚风险进行评价，评价的内容包括分配隐藏、随机分组、盲法、结果完整性、选择性报告及其他偏倚，最后得出风险评价结果。见表2、图2。

图2 Cochrane偏倚风险评价图

表2 偏倚风险评价表

2.4 Meta分析结果

2.4.1 TSH水平 共纳入6篇RCT，共601例患者，异质性检验结果I2=88%，P<0.000 01，有异质性，选择随机效应模型进行分析，结果显示，服用二甲双胍组患者的血清TSH水平明显低于非二甲双胍组(95%CI:-1.75～-0.74,P<0.000 01)，差异有统计学意义。见图3。

图3 二甲双胍与非二甲双胍比较治疗对糖尿病伴亚临床甲状腺功能减退 TSH 水平的 Meta分析

2.4.2 FT3水平 共纳入3篇RCT，异质性检验结果I2=71%，P=0.03，有较小的异质性，选择随机效应模型进行分析。结果显示，95%CI:-0.17～1.25，P=0.13，表明两组FT3水平差异无统计学意义。见图4。

图4 二甲双胍与非二甲双胍比较治疗对糖尿病伴亚临床甲状腺功能减退 FT3 水平的 Meta分析

2.4.3 FT4水平 共纳入2篇RCT，异质性检验结果I2=64%，P=0.06，存在异质性，选择随机效应模型进行分析。结果显示，95%CI:-1.59～0.16，P=0.11，表明两组FT4水平差异无统计学意义。见图5。

图5 二甲双胍与非二甲双胍比较治疗对糖尿病伴亚临床甲状腺功能减退 FT4 水平的 Meta分析

2.5 敏感性分析 通过改变数据分析模型,采用RevMan 5.3软件进行敏感性分析，发现两种模型TSH、FT3和FT4水平的Meta分析异质性检验结果未发生变化，I2分别为88%、71%、64%，提示Meta分析的结果真实稳定。

2.6 发表偏倚检验 二甲双胍和非二甲双胍治疗组TSH水平变化Meta分析漏斗图分布不对称，表明可能存在发表偏倚，见图6；而FT3和FT4水平变化漏斗图由于纳入的文献数目较少，对结局指标的发表偏倚检验可能存在误差，所以未进行发表偏倚检验。

图6 二甲双胍和非二甲双胍治疗组TSH水平变化Meta分析漏斗图

3 讨论

糖尿病伴有甲状腺功能异常的患者中，SCH的发病率较高，而且甲状腺激素替代治疗的效果也会受到一定的限制[8-9]。糖尿病会造成患者代谢紊乱，酸碱失衡。这些内分泌环境的改变会影响下丘脑、垂体、甲状腺细胞的功能，导致SCH的发生[10]。SCH会诱发高血压和高脂血症，是动脉粥样硬化的重要病因。研究证明，糖尿病性视网膜病变、糖尿病肾病等都与SCH之间存在正相关关系[11]。然而，在糖尿病患者中，伴有甲状腺功能减退者，非血管性死亡的发生率较低[1，12-13]。

甲状腺激素在体内参与调节胰岛素分泌，并在葡萄糖和脂质代谢中发挥重要作用。甲状腺功能减退的患者，胃肠道葡萄糖吸收受损，肝脏及外周组织对葡萄糖的处置异常，导致血糖水平升高[14]。糖尿病会使血清TSH水平异常，并影响甲状腺素(Thyroxine，T4)向三碘甲状腺素(Triiodothyronine，T3)的转化，造成甲状腺机能下降。研究发现，糖尿病与甲状腺功能减退相互关联，糖尿病患者易伴甲状腺功能减退，反之，甲状腺功能减退会加重糖尿病并发症的严重程度[15]。

Meta分析结果表明二甲双胍可明显降低糖尿病伴亚临床甲状腺功能减退患者的血清TSH水平，而左旋甲状腺素片、阿卡波糖片和瑞格列奈片等单一性治疗糖尿病或甲减的药物对患者甲状腺功能的改善效果不佳。TSH在人体内发挥重要作用，促进甲状腺细胞的生长增殖和甲状腺激素的分泌，维持甲状腺的正常功能，同时也参与肝葡萄糖代谢[16-17]。TSH高于10 mIU/L的人群发生心血管疾病的几率会大大增加[18]。高TSH会直接影响胰腺合成分泌胰岛素，进一步导致高血糖的发生。此外，甲状腺功能减退患者的瘦素水平上升，也与高TSH刺激脂肪组织有关[19-20]。有研究表明，甲状腺功能减退患者高血糖和胰岛素抵抗的程度与血清TSH水平呈正相关[21-22]。

二甲双胍是治疗糖尿病的有效药物，可控制糖尿病慢性并发症恶化。此外，二甲双胍对甲状腺功能减退也有很好的治疗效果。研究表明，二甲双胍会增加甲状腺功能减退患者对甲状腺激素的敏感性[23]，服用二甲双胍可使SCH患者血清TSH降低至正常水平，而这种作用的原因来自于二甲双胍会对下丘脑-垂体-甲状腺轴活性产生影响，降低过度活跃的垂体细胞对于促甲状腺激素的分泌功能[24-26]。对于甲状腺抗体阳性的SCH患者，二甲双胍降低血清TSH的效果会更明显。二甲双胍可以通过调节下丘脑-垂体-甲状腺轴活动，改善甲状腺的功能，同时可拮抗胰岛素对甲状腺细胞的刺激[22,27]。

本系统评价存在一定局限性：①根据Cochrane系统偏倚风险的评价结果显示，其中有3个研究的偏倚风险较高；②各研究样本观察组二甲双胍的给药时间、剂量存在差异，对照组为非二甲双胍，但药物种类不同，导致研究产生异质性；③纳入的研究均为随机研究，但部分研究样本未提及具体随机方法，也未说明分配隐藏及盲法具体操作步骤，存在临床偏倚；④本研究所纳入的样本数量有限，研究结论的可靠性会受到相应影响；⑤只纳入中英文两种语言的文献，研究可能存在偏倚。

综上所述，二甲双胍可以明显降低糖尿病伴SCH患者的血清TSH水平，不影响FT3和FT4的水平。二甲双胍在临床上的应用具有十分重要的作用，改善甲状腺功能的同时也控制了糖尿病的各种并发症，可以调节糖脂代谢，改善胰岛素抵抗，控制高血压、高血脂，进一步降低各种心血管疾病、糖尿病肾病和视网膜病变以及周围神经疾病的发病率。但本研究存在一定的局限性，需要更多的临床样本以及控制偏倚风险来进一步验证本研究所得的结论。