冬虫夏草及其繁育品在新冠肺炎治疗中的作用探讨——基于新冠病毒肺炎免疫失衡的病理特点

刘 玉，谢 纬，唐明文，祝庆华，陈 生*，肖江勇，李文佳*

(1.深圳市中医院，广东 深圳 518033；2.广州中医药大学 第四临床医学院，广东 深圳 518033； 3.东莞市东阳光冬虫夏草研发有限公司，广东 东莞 523841)

被WHO命名为“COVID-19”(Corona Virus Disease 2019)的新型冠状病毒感染肺炎自2019年末发生以来，已成为影响世界的全球性疫情。尽管中国COVID-19疫情基本得到控制，但国外疫情形势依然严峻，部分国家新冠肺炎确诊患者仍呈上升趋势，全球抗疫形势仍不容乐观。

临床观察发现，大多数新冠肺炎患者表现为轻症，但也有部分患者出现后期病情突然加重的现象，并最终死于多器官功能衰竭。大量研究发现，后期病情加重的患者表现为淋巴细胞计数明显减少和细胞因子急剧升高等情况[1-3]，提示重症新冠肺炎患者存在免疫应答失调，通过调节患者的免疫状态治疗新冠肺炎或将成为一种有效手段。

纵观中华民族数千年抗击瘟疫的历程，中医药在抗击疫病的过程中作用巨大，在本次COVID-19的防治过程中也发挥了重要作用。基于新冠肺炎患者免疫失衡及其病理损伤的特点，以及目前冬虫夏草及其繁育品在呼吸系统和肾病中的药理作用，笔者通过探讨冬虫夏草在COVID-19患者救治及康复中的作用，以期为国内外新冠肺炎患者的救治提供依据。

1 COVID-19患者的免疫失衡

1.1 细胞因子风暴的产生

细胞因子是由免疫细胞(单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等)和某些非免疫细胞(内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等)经刺激合成、分泌的一类具有调节免疫反应、细胞生长，以及损伤组织修复等多种功能的小分子蛋白质。在正常情况下，机体产生的细胞因子可以在细胞之间传递信息，调节各类细胞生理过程，提高机体免疫力，抵抗病原微生物的侵袭。而在炎症反应中，免疫细胞可以通过分泌细胞因子，招募更多的免疫细胞迅速清除病原体。

细胞因子风暴又称炎症风暴，是指机体在对抗微生物感染时，免疫被激活到极限或失控情况下，大量细胞因子不受控制迅速产生的现象。大量细胞因子释放入血液，引起免疫细胞与相关液体在感染部位累积，阻碍组织与器官的正常功能，从而导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、败血症等，可严重威胁患者的生命。临床研究发现，后期加重并最终死于多器官功能衰竭的新冠肺炎患者可能与细胞因子风暴相关[1-2]。

Huang等[1]分析了2019年12 月-2020年1月，武汉市首批41 例确诊新冠肺炎的患者，重症患者血浆中的IL-2、IL-7、IL-10、G-CSF、IP10、MCP-1、MIP-1A和 TNF-α等细胞因子均显著升高，表明新冠肺炎危重患者的病理过程与细胞因子风暴有关。Wang等[2]回顾性分析了该院确诊的138例新冠肺炎患者的流行病学特征和临床特征，发现ICU患者比非ICU患者具有更高的白细胞和中性粒细胞计数，死亡患者的白细胞计数和中性粒细胞计数均高于存活患者，提示新冠肺炎危重患者存在着严重的炎症反应，这可能与细胞因子风暴有关。

Wan等[3]分析了123例新冠肺炎患者的细胞因子状况，在预测细胞因子与患者病情的关系时发现，重症患者组IL-6高于正常值的比例达76.19%，明显高于轻症患者组30.39%的比例，提示“细胞因子风暴”是新冠肺炎患者由轻转重的原因。目前，针对IL-6的受体阻断剂托珠单抗在新冠肺炎患者救治中的有效性和安全性临床试验(ChiCTR2000029765)已开展。

1.2 淋巴细胞亚群失衡

淋巴细胞是来源于骨髓造血干细胞的一种白细胞，是免疫系统的核心成分，大致分为T细胞、B细胞和NK细胞。淋巴细胞通过血液和淋巴液循环全身，发挥着识别与清除侵入机体微生物、异体细胞或大分子物质的作用。因此，淋巴细胞亚群失衡是反映机体免疫应答异常的重要指标[4]。

COVID-19对人体淋巴细胞系统具有重要影响[5]。Guan等[6]回顾性分析了1 099例新冠肺炎患者的临床资料发现，82.1%的新冠肺炎患者会出现淋巴细胞减少，其中重症患者显著高于非重症患者。Zheng等[7]发现，与其他肺炎相比，重症和普通型新冠肺炎患者外周血的CD45+淋巴细胞、CD3+淋巴细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞和CD19+B细胞的数量显著降低，且其淋巴细胞下降的程度和患者的器官损伤呈负相关，因此推测，淋巴细胞减少不仅是感染的结果，而且是导致疾病进展甚至恶化的关键因素。佟乐等[8]临床研究表明，针对COVID-19康复后的复阳人群，体液免疫和细胞免疫指标CD4+/CD8+、IgG、补体C3、补体C4是独立危险因素，提示淋巴细胞亚群失衡与新冠肺炎康复患者出现复阳密切相关。Liao等[9]对新冠肺炎患者肺泡灌洗液，进行了转录组分析及TCR分析，并比较分析了重症患者和轻症患者的肺部免疫微环境，结果表明，重症新冠肺炎患者体内的可杀伤病毒的T细胞克隆数与轻症患者相比显著下降。以上几项研究结果均说明，新冠肺炎患者的淋巴细胞亚群出现失衡，其免疫功能也受到损伤。

2 COVID-19患者肺、肾等重要脏器的病理改变

2.1 肺部病理改变

新冠疫情以来，从新冠肺炎患者穿刺组织病理报告、尸检报告，再到全肺活检病理报告，开展的病理分析渠道逐步拓展。例如，Xu等[10]在《柳叶刀呼吸医学》期刊上发表了首份新冠肺炎患者的微创病理检查报告。Tian等[11]报道了两名因肺腺癌接受肺叶切除术且在手术期间被发现患有COVID-19的患者肺部病理表现。Luo等[12]对1例进行过肺移植的危重症新冠肺炎患者的全肺进行了活检。上述研究发现，新冠肺炎患者肺部的病理改变有：呈不同程度的肺组织实变；少数肺组织肺泡呈过度充气状态、肺泡表现为肺泡隔断裂或囊腔形成；肺泡腔内可见浆液、纤维蛋白性渗出物及透明膜形成；Ⅱ型肺泡上皮细胞显著增生，部分细胞脱落。肺泡可见间隔的充血和水肿，并可见到单核细胞和淋巴细胞的浸润，肺泡间隔的血管内可见透明血栓形成。肺组织可见灶性出血以及坏死，部分表现为出血性的肺组织梗死。支气管表现为部分黏膜上皮脱落，支气管腔内可见黏液以及黏液栓形成[10-12]。

2.2 肾脏

肾脏是新冠肺炎可累及的主要器官之一，COVID-19造成的急性肾损伤(AKI)以肾小管损伤为主，急性肾小管损伤是常见的病理学改变[13]，尿常规异常主要表现为蛋白尿，患者也可出现肾小球滤过功能受损从而导致Cre、BUN水平升高[14]。

美国一项新冠肺炎研究[15]发现，在15例接受肾检查的死者中，14例有急性肾损伤，肾组织内发现了高浓度的病毒RNA。瑞士另一项研究[16]发现，在肾组织内的血管内皮细胞中，也直接观察到了病毒颗粒。相关研究[15-17]发现，肾脏病理改变特点包括：肾小球充血；肾小球球嚢腔内见蛋白性渗出物；肾小球可见节段性增生或坏死；肾小管的上皮细胞变性、脱落，并可见透明管型及肾小管间质的充血，以及微血栓形成和灶性纤维化改变。

3 冬虫夏草及其繁育品

3.1 冬虫夏草

冬虫夏草为麦角菌科真菌冬虫夏草菌Cordycepssinensis(BerK.)Sacc.寄生在蝙蝠蛾科昆虫幼虫上的子座和幼虫尸体的干燥复合体，主要分布在中国青海、西藏、甘肃、云南和四川等高海拔地区，是传统的名贵中药材，在中国有悠久的药用历史。2015年版《中国药典》记载该药：“甘，平。归肺、肾经。补肾益肺，止血化痰。用于肾虚精亏，阳痿遗精，腰膝酸痛，久咳虚喘，劳嗽咯血。”临床常用于肺肾相关疾病的治疗。

3.2 冬虫夏草繁育品

近几十年来，由于人们过度采挖，造成野生冬虫夏草资源稀缺，价格昂贵。为降低对野生资源的依赖程度与实现冬虫夏草产业的可持续发展，自上世纪70年代起，在国家多项政策的大力支持下，先后有数十家单位参与了冬虫夏草繁育的科技攻关，虽取得了一定突破，但均处于实验室阶段，未能实现大规模产业化生产。目前，仅东阳光集团依托获批建立的国家中医药管理局冬虫夏草繁育与产品研发重点实验室，率先突破了寄主虫种选育、冬虫夏草菌培养、侵染及大规模成草等核心技术难题，建立了从中药材繁育、产地初加工、炮制加工、质量管理及流通追溯的全技术链条，全周期管控和保障，实现了冬虫夏草规模化、标准化、稳定化生产，年产冬虫夏草达20余吨。东阳光集团出品的冬虫夏草繁育品经中国食品药品检定研究院等权威机构鉴定[18]，与野生冬虫夏草在种源、性状、显微特征、化学成分、药理活性方面具有高度一致性，同时其重金属及有害物质残留、农药残留以及真菌毒素均符合《中国药典》《药用植物及制剂外经贸绿色行业标准》，安全无毒，目前已在市场推广应用，为广大消费者所接受。

3.3 冬虫夏草及其繁育品的药理作用

由于冬虫夏草具有调节免疫和抑制炎症的作用，临床被广泛应用于慢阻肺[19]、急性支气管哮喘[20]、肺纤维化[21]、急性肺组织损伤[22]等的治疗。由钟南山院士担任学术委员会主任的粤澳东阳光冬虫夏草联合研究中心已就冬虫夏草繁育品在治疗肺部疾病中的作用开展了系列研究。此外，冬虫夏草还被应用于肾小球肾炎[23]、系统性红斑狼疮性肾炎[24]、过敏性紫癜肾炎[25]、IGA肾病[26]等所致的肾功能损坏、肾病综合征等。在器官移植方面，将冬虫夏草与免疫抑制剂配伍，可用于器官移植抗排异反应[27]。

3.3.1 免疫调节作用 现代药理研究[28-30]表明，冬虫夏草可增强机体的免疫功能，促进T淋巴细胞、B淋巴细胞分化、增殖，影响多种细胞因子的产生。相关研究[31]证实，冬虫夏草能激活被环磷酰胺抑制的小鼠NK细胞活性，提高NK细胞与K562细胞的结合率，增强NK细胞的杀伤活性。冬虫夏草繁育品能改善长春瑞滨等化疗药物所引起的中性粒细胞减少，可增强斑马鱼的免疫力[18]。冬虫夏草繁育品还能显著提高环磷酰胺造成的实验小鼠的免疫抑制，可提高并增强实验小鼠的免疫力[32]。虫草菌发酵制剂应用于肾炎、肾病综合症患者及肾移植患者，能提高患者的细胞免疫功能，减轻免疫抑制剂使用过程中的相关毒副作用，能提高移植物的存活率[27，33]。另有研究[34]证实，鲜冬虫夏草繁育品对刀豆蛋白A诱导的T淋巴细胞转化有明确的抑制作用。冬虫夏草可通过抑制抗原递呈细胞的功能，阻断外来信号刺激的呈递，达到免疫低反应状态，影响树突细胞刺激增殖的能力，最终可实现免疫抑制的效果[35]。

3.3.2 抑制炎症反应作用 蔡宏伟等[36]研究证实，鲜冬虫夏草水提物在体内外对呼吸道病毒感染导致的炎症，以及对LPS和香烟等不同病因导致的肺部炎症均具有一定的治疗作用。另有研究[37]证实，冬虫夏草可降低CLP诱导脓毒症小鼠肺组织中的炎性因子TNF-α、IL-1β，以及纤维化因子TGF-β1、TIMP1与MMP9的表达。冬虫夏草还对肾缺血再灌注导致的急性肺肾损伤有保护作用[38]，可降低血清和肺泡TNF-α、IL-1β，改善大鼠肾小管和肺组织病理损伤。冬虫夏草菌粉液[39]可显著降低COPD模型鼠BALF中的白细胞总数、中性粒细胞与巨噬细胞分类计数，降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)与白细胞介素-8(IL-8)的表达。临床研究[40]证明，口服冬虫夏草可显著降低中重度COPD稳定期患者外周血CRP及TNF-α水平。

3.3.3 抗氧化作用 实验研究[41]显示，冬虫夏草水提液对心肌细胞缺氧再给氧时细胞内氧化应激相关指标，如丙二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活性及细胞膜脂质流动性均有影响。有实验表明，缺氧再给氧时细胞内脂质过氧化作用增强，而冬虫夏草可明显减轻缺氧再给氧时细胞内脂质过氧化作用，并呈现出良好的量效关系。有实验[42]还证实，鲜冬虫夏草含有丰富的SOD，对羟自由基、有机自由基 DPPH和超氧阴离子具有较好的清除作用。

3.3.4 其他 冬虫夏草还可促进呼吸系统功能[43]，如扩张实验动物支气管、平喘、祛痰等，对肺心病呼吸衰竭发挥辅助治疗作用。有关研究[44]显示，对人工培养的冬虫夏草菌丝进行成分分析，检出一种与贝母碱结构类似的物质，证实冬虫夏草对呼吸道疾病有效。

此外，有实验[45]表明，冬虫夏草有抗病毒作用，其对HBV-DNAP抑制率可达 85%，抑制PLC/PRF/5细胞分泌HBSAg作用超过50%，并能抑制幼鸭体内的鸭乙肝病毒( DHBV)感染。

4 讨论

COVID-19患者的免疫失衡指标和病理改变表明，COVID-19病毒引发人体免疫炎症反应，由此可导致肺泡组织炎症及炎性液体渗出，肺泡、气管及毛细血管的上皮细胞损伤渗出物，在肺泡腔表面形成透明膜，导致气-血屏障增厚，从而引起呼吸抑制。肾脏作为毛细血管密集器官，同样会因感染COVID-19病毒引发免疫炎症反应，导致肾小球炎性细胞渗出，以及肾小管上皮细胞损伤等，引起肾功能损害。免疫失衡引发的细胞因子风暴则也是导致病情突然加重和多脏器衰竭的重要原因。因此，减少炎性渗出、干预免疫过激反应及脏器损伤后修复是临床治疗的关注重点。鉴于COVID-19属于RNA病毒，容易发生变异，应用抗病毒药物治疗时极易发生耐药基因突变[46]，而中药具有多成分、多靶点的作用特点，利用中药干预COVID-19病毒引发的炎症反应和免疫失衡成为临床研究关注的热点。

在本次抗击新冠疫情的过程中，中医药发挥了重要作用，中医药参与救治的效果得到了充分肯定，《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第二版)》即开始提倡中医辨证施治、早期干预。相关研究[47]证实，中药含有多种活性成分，具有明确的调节免疫炎症反应的作用，中药的不同组分可能发挥相互协调或相互抑制作用，中药调节免疫的功效是多种成分或组分发挥的综合效应。张伯礼院士团队的研究认为，新冠肺炎是以损伤脏器功能和免疫功能为其病理特点，康复阶段的患者免疫功能及肺部功能尚未完全修复，可采用益气养阴等法促进恢复期患者康复，且疗效确切[48]。

从COVID-19导致的新冠肺炎患者体内细胞因子风暴机制，以及前期开展的药理学实验结果显示，冬虫夏草及其繁育品可能通过调节淋巴细胞分化、NK细胞活动、细胞因子释放，以及肺脏和肾脏的血管通透性等方面，参与调节新冠肺炎病理过程中的细胞炎性因子风暴等。此外，根据冬虫夏草及其繁育品目前临床适用病种，如肺纤维化、肾功能损伤以及器官移植抗排异等，基本覆盖COVID-19的主要病理改变，因此，在COVID-19患者救治中应重视冬虫夏草的早期应用，以便为防治新冠肺炎患者的细胞因子风暴级联反应提供有益的帮助。