促性腺释放激素类似物亮丙瑞林的临床应用进展

杨 柳

（天津市儿童医院，天津 300134）

亮丙瑞林是视丘下部所产生的黄体生成激素释放激素（GnRH）的高活性类似物（GnRHa），为合成的两端封闭的水溶性九肽，由日本公司开发并于1994 年获准上市，美国FDA 于2002 年1 月批准亮丙瑞林缓释制剂产品，商品名为“Eligard”。该药主要通过调节内分泌来治疗前列腺癌及乳腺癌、子宫内膜异位症等多种性激素相关疾病。本文通过查阅近期国内外相关文献，对其在各领域的临床应用进展作一综述，为了解该药提供一些参考。

1 作用机制及药代动力学特征

亮丙瑞林能够有效地抑制垂体-性腺系统的功能，对蛋白分解酶的抵抗力和对垂体GnRH 受体的亲和力均强于GnRH，促进黄体生成素（LH）释放的活性约为GnRH的20 倍，对脑垂体-性腺功能的抑制作用也较GnRH 强。用药初期，卵泡刺激素（FSH）、LH、雌激素或雄激素可出现短暂升高。随后由于垂体的反应性降低，FSH、LH 和雌激素或雄激素的分泌受到抑制，从而对性激素依赖性疾病（如前列腺癌、子宫内膜异位症等）有治疗作用［1］。

亮丙瑞林口服无效，皮下或肌内注射吸收良好。目前临床上应用的多为其缓释制剂，单次皮下注射3.75 mg，4 h 血浆药物浓度达到峰值，其峰浓度范围为4.6～10.2 ng/ml，此后在2 d 内药物的血浆浓度开始稳定在0.30 ng/ml，这一稳态血药浓度可相对稳定的维持4～5周。亮丙瑞林在体内水解为4 种降解产物，经肾脏排泄。单次皮下注射28 d 后原形药和代谢物的尿排泄率分别为2.9%和1.5%。

2 临床应用

2.1 子宫内膜异位症 子宫内膜异位症是妇科常见疾病之一，是指子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫腔被覆内膜及子宫以外的部位出现、生长、浸润，反复出血，继而引发疼痛、不孕及结节或包块等，在生育年龄妇女中多见。GnRHa 可在子宫内膜异位症长期管理的序贯治疗中联合其他药物使用，发挥其迅速减轻症状、萎缩病灶的作用［2］。古丽布斯坦·吐尔洪［3］研究了亮丙瑞林对子宫内膜异位症的治疗作用。选取100 例子宫内膜异位症患者作为研究对象，研究组予以亮丙瑞林，对照组予以炔雌醇环丙孕酮，结果研究组总有效率（96%）大于对照组（76%），差异有统计学意义，表明亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症总有效率高，安全性高。黎晓燕［4］抽选了82例子宫内膜异位症伴不孕病例，其中41 例只接受腹腔镜的为A 组；另外41 例为B 组，B 组患者腹腔镜手术方法与A 组相同，对患者月经来临的第1 日予3.75 mg 亮丙瑞林皮下注射，间隔一个月注射1 次，共注射3 次后的一个月后实施腹腔镜手术。比较两组的疗效，A 组总有效率（82.92%）小于B 组（97.56%），差异有统计学意义；A 组的手术时间及总失血量均大于B 组，差异有统计学意义，表明腹腔镜联合亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症患者的疗效确切，值得临床应用。刘丽萍［5］比较了腹腔镜术后分别予以患者亮丙瑞林和炔雌醇环丙孕酮治疗的效果，亮丙瑞林组的总有效率（94.87%）显著高于炔雌醇环丙孕酮组（76.92%）；亮丙瑞林组的FSH、LH 显著高于炔雌醇环丙孕酮组；雌二醇（E2）水平明显低于炔雌醇环丙孕酮组；对发热、盗汗、恶心等不良反应，亮丙瑞林组显著低于炔雌醇环丙孕酮组，表明亮丙瑞林对子宫内膜异位症术后患者的疗效优越，可有效改善内分泌水平，且不良反应发生率低，李小萍［6］报道了亮丙瑞林联合中药制剂坤泰胶囊治疗子宫内膜异位症，疗效显著，可有效改善患者性激素水平，减少不良反应的发生。

2.2 辅助治疗乳腺癌 乳腺癌是位于乳腺上皮组织的恶性肿瘤，多发于女性患者，目前在我国患者数量持续升高，且呈年轻化趋势，已成为发病率和致死率较高的恶性肿瘤之一。化疗会导致卵巢功能不可逆性损害，严重影响患者的身心健康。GnRHa 主要用于绝经前乳腺癌的辅助治疗，作用有两方面：一是使卵巢功能处于逆性抑制状态、降低血清雌激素水平，其疗效与手术去势和化疗相当；二是通过卵巢功能抑制，使原始卵泡处于相对静止状态，避免化疗药物对卵巢的损害，最终达到保护卵巢功能的目的［7］。余文洁等［8］将72 例绝经前激素受体阳性［HR（+）］乳腺癌患者随机平分为对照组和观察组。对照组接受他莫昔芬治疗，10 mg/次，2 次/d。观察组在治疗组的基础上予以亮丙瑞林治疗，皮下注射，3.75 mg/次，每4 周1 次。比较治疗前后两组患者的E2水平和不良反应发生率：治疗前两组患者的E2水平比较无显著性差异，治疗后6 个月和治疗后12 个月观察组患者的E2水平均低于对照组；治疗后观察组患者的子宫内膜增生、潮热、血管栓塞、阴道不规则出血、骨关节痛的发生率低于对照组。说明亮丙瑞林联合他莫昔芬治疗绝经前HR（+）乳腺癌患者能够更有效地维持患者的低E2水平状态，并且有效减少不良反应的发生。张蕾［9］等通过实验证实了亮丙瑞林可缩短乳腺癌术后化疗患者的月经恢复时间，降低卵巢早衰情况的发生率，可有效保护患者卵巢功能，值得推广应用。

2.3 子宫肌瘤 子宫肌瘤是妇科常见良性肿瘤，好发于30～50 岁育龄期女性，虽其病因尚不十分明确，但手术切除是目前最有效的治疗方法。子宫肌瘤切除术能保留子宫完整性和生育功能，是更符合患者需求的治疗方式。GnRHa 能够有效地抑制性激素的生成和释放，术前皮下注射可缩小子宫肌瘤的体积，有利于提高手术成功率［10］。徐迅等［11］将120 例子宫肌瘤患者，采用随机数表法分为观察组和对照组各60 例。对照组予以腹腔镜下子宫肌瘤剔除术治疗，观察组用亮丙瑞林治疗3 个月后行腹腔镜下子宫肌瘤剔除术。比较观察组患者治疗前后子宫、肌瘤体积、血红蛋白（Hb）、性激素［FSH、LH、E2、孕酮（P）］水平差异；比较两组患者手术指标（术中出血量、盆腔引流量、下床活动时间、住院时间）、月经恢复时间、术后阴道出血时间及术后复发率差异，记录不良反应发生情况。经3 个月药物治疗后，观察组子宫、肌瘤体积均较治疗前缩小，血清Hb 水平升高，血清FSH、LH、E2和P 水平均较治疗前降低；观察组术中出血量和盆腔引流量均少于对照组；下床活动时间、术后阴道出血时间和住院时间均短于对照组，月经恢复时间长于对照组，复发率低于对照组；观察组经药物治疗后出现潮热、多汗等不良反应，对照组患者未出现上述不良反应，两组患者均未出现手术并发症。郑龙等［12］选取了82 例巨大子宫肌瘤患者，采用抽签法将患者分为对照组和观察组，每组41 例。对照组接受腹腔镜手术治疗，观察组接受亮丙瑞林预处理联合腹腔镜手术治疗。治疗后3 个月，观察组肌瘤体积和子宫体积均较用药前缩小。观察组术中失血量和盆腔引流量均少于对照组，手术用时、下床时间和住院天数均短于对照组。张娟等［13］选取了120 例行子宫肌瘤腹腔镜剔除术患者，采用随机数字法将其分为对照组和观察组（各60 例）。对照组仅行子宫肌瘤腹腔镜剔除术治疗，观察组子宫肌瘤腹腔镜剔除术前，皮下注射亮丙瑞林预处理。结果是观察组患者的术中出血量、盆腔引流量、首次下床活动时间和住院时间均明显低于对照组，观察组患者治疗后的血清LH、FSH、E2水平均明显低于治疗前，月经量、子宫体积和肌瘤体积均明显低于治疗前。以上报道均说明：亮丙瑞林进行预处理联合腹腔镜手术治疗子宫肌瘤，能够缩小子宫肌瘤的体积，能够有效调节患者的激素水平和月经量，提高术前准备质量，有助于患者手术开展和术后恢复。

2.4 子宫腺肌病 子宫腺肌病是生育年龄妇女的常见病，可引起月经过多、严重痛经和不孕，对患者的身心健康造成了严重的影响。目前子宫腺肌病的病理生理机制不明，临床表现多样化，尚无单一学说可以解释该复杂病症［14］。GnRHa 可有效、快速缓解疼痛、治疗月经过多以及缩小子宫体积。GnRHa 用药剂量及注意事项同子宫内膜异位症的治疗。GnRHa 也可作为大子宫或合并贫血患者的术前预处理及术后巩固治疗［15］。任娟等［16］采用随机数字表法将60 例子宫腺肌病病人分为研究组和对照组各30 例。研究组行亮丙瑞林皮下注射联合高强度聚焦超声（HIFU）治疗，对照组行米非司酮联合HIFU 治疗。分别于治疗前、治疗后第3 个月和第6 个月测定子宫腺肌病患者的视觉模拟评分（VAS）、子宫体积、月经量和血清糖类抗原125（CA125）水平及血红蛋白含量。结果两组病人的VAS 评分、子宫体积、月经量和血清CA125 水平均较治疗前下降，血红蛋白含量高于治疗前；研究组与对照组相比，月经量减少和血红蛋白上升无显著性差异，但VAS 评分和子宫体积缩小，优于对照组；两组的复发率无显著性差异，研究组的治疗费用高于对照组，表明亮丙瑞林联合HIFU 治疗子宫腺肌病的短期疗效较米非司酮好。黎兴美等［17］采用亮丙瑞林与中药制剂联合治疗子宫腺肌病，可行益气散结、活血化瘀之效，可明显缓解患者痛经、经量过多等临床症状，不良反应少，安全性较高。陈葵喜等［18］选取220 例子宫腺肌症患者，抽签法平均分为联合治疗组和手术治疗组。联合治疗组子宫腺肌症病灶剔除术后第1 次月经来潮后第3～4 日予以亮丙瑞林腹壁注射，根据患者术后恢复的情况将疗程控制在2～6 个月。手术治疗组仅行子宫腺肌症病灶剔除术治疗。12 个月后比较两组患者的治疗前后VAS、子宫体积变化的情况及血红蛋白水平，以及治疗后的疗效和复发情况。结果是治疗后联合治疗组的VAS 和子宫体积均显著低于手术治疗组，血红蛋白水平则高于手术治疗组；联合治疗组的手术有效率显著高于手术治疗组，手术复发率显著低于手术治疗组。该报道证明子宫腺肌症病灶剔除术联合亮丙瑞林对子宫腺肌症患者具有良好的疗效，可显著降低子宫腺肌症的复发率。另有报道［19，20］，亮丙瑞林联合左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗子宫腺肌症，可以显著减少月经出血量、痛经等临床症状，尤其针对大子宫的患者，有较高的临床价值。

2.5 前列腺癌 前列腺癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤，目前在全世界范围内发病率位列男性恶性肿瘤的第2 位，好发于中老年男性。亮丙瑞林可抑制脑垂体促黄体生成素的分泌，控制调节睾酮的合成途径，降低睾酮水平，从而达到抑制前列腺癌细胞增长［21］。王佳等［22］探讨了不同给药方式对晚期前列腺癌内分泌治疗（亮丙瑞林联合抗雄激素药物）的影响。对照组每4 周皮下注射亮丙瑞林3.75 mg/次，口服比卡鲁胺（50 mg/次，1 次/d）或氟他胺（250 mg/次，3 次/d），持续时间不少于12 个月；观察组：亮丙瑞林和抗雄激素药物的用法用量与对照组一致，每月监测血清前列腺特异性抗原（PSA），当PSA≤0.2 μg/L 时停药，当PSA＞4 μg/L 时继续使用，达到停药标准时再次停药，两组观察时间均为1 年。治疗1 年后观察组的总缓解率高于对照组，不良反应发生率无显著差异，两组治疗后各个时间点（3、6、9、12 月）PSA 水平均显著低于治疗前，且各时间点对照组的PSA 水平明显高于观察组。说明亮丙瑞林联合抗雄激素药物的两种给药方式均能明显降低晚期前列腺癌患者的血清PSA，而间歇性给药的临床疗效优于持续性给药。王耀东等［23］选取了92 例高危前列腺癌患者，根据随机数字表法分为对照组（46 例）进行单纯内分泌治疗（卡鲁胺胶囊口服联合亮丙瑞林注射治疗），观察组在对照组的基础上行前列腺125I 放射粒子植入术。观察结果观察组治疗后PSA 无进展的发生率高于对照组（32.61% vs 13.04%），观察组治疗后生化复发率低于对照组（0.00% vs 10.87%），其PSA 水平低于对照组，但是两组的死亡率无显著性差异；两组的尿道不良反应发生率无显著性差异；观察组直肠不良反应发生率明显低于对照组（14.29%vs39.13%），表明放射性粒子植入术联合卡鲁胺胶囊注射亮丙瑞林对前列腺癌的临床效果较好，可延长临床中高危非转移性患者的内分泌治疗间歇期，并且有效的控制疾病发展，更具安全性和有效性。陈明等［24］报道了亮丙瑞林联合比卡鲁胺行全雄激素阻断（药物去势）对比双侧睾丸切除术联合比卡鲁胺（手术去势）对晚期前列腺癌患者的治疗情况。通过观察记录患者血清PSA 值、睾酮值以及临床症状的改善情况，证实使用亮丙瑞林药物去势与手术去势相比，疗效相当，无严重不良反应，能够改善患者的生活质量。

2.6 中枢性性早熟 中枢性性早熟是指由于下丘脑-垂体-性线轴功能提前启动而导致女孩8 岁前，男孩9岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病。亮丙瑞林治疗该病症的作用机制是与垂体前叶促性腺细胞的GnRH 受体结合，开始可短暂促进LH 和FSH 一过性释放增多，继而使垂体靶细胞相应受体下降调节，抑制垂体-性线轴，使LH、FSH 和性腺激素分泌减少，从而控制性发育进程，延迟骨骼的成熟［25］。岳宜寰等［26］采用随机数字表法将80 例中枢性性早熟女性患儿分成观察组与对照组各40 例。对照组使用安慰剂生理盐水，观察组采用亮丙瑞林治疗。3 个月后，对照组患儿治疗前后的体质量指数（BMI）、身高增长速率、体质量增长速率比较差异无统计学意义；观察组患儿治疗后的BMI、身高增长速率和体质量增长速率均低于治疗前及对照组。对照组患儿治疗前、治疗后3 个月、6 个月的LH 和FSH 水平比较差异均无统计学意义；观察组患儿治疗后3 个月、6个月的LH 和FSH 水平均低于治疗前及对照组，表明亮丙瑞林能减慢中枢性性早熟女童的身高和体质量增长速率，调控患儿的生殖激素变化。徐和模［27］和金兰［28］分别采用了同样的方法观察了亮丙瑞林对中枢性性早熟患儿的疗效，结果也表明亮丙瑞林治疗中枢性性早熟患儿的疗效等同。罗海伶等［29］选取108 例性早熟女童为研究对象，随机分为A 组53 例与B 组55 例，A组采用醋酸甲地孕酮片治疗，B 组采用亮丙瑞林联合醋酸甲地孕酮片治疗。治疗后3 个月，两组患儿的FSH、E2、LH 水平及卵泡直径、卵巢容积、子宫容积均较治疗前降低，且B 组低于A 组。两组患儿身高均较治疗前有所升高，且B 组高于A 组。A、B 两组不良反应发生率分别为3.77%和5.45%，差异无统计学意义，表明应用亮丙瑞林联合醋酸甲地孕酮片治疗性早熟女童，可有效调节血清激素水平，改善异常性征，提高患儿身高，且不良反应较少。贾永军［30］开展了亮丙瑞林联合抗早颗粒治疗中枢性性早熟患儿效果的研究，其结果显示患儿血清FSH、E2和LH 均有所下降，两药联合使用可共同抑制或减缓下丘脑-垂体-性线轴功能的成熟，相互补充、增效减副，发挥异效互补、同效互增的作用。王丽琴［31］、向正可［32］和章昌敏［33］也分别报道了亮丙瑞林联合其他不同中药制剂治疗儿童中枢性性早熟，能够取得比单独应用亮丙瑞林更好的效果，可以明显改善患儿各项症状，值得临床应用。李全红［34］对亮丙瑞林和曲普瑞林分别治疗中枢性性早熟患儿的临床疗效和安全性做了对比分析。使用曲普瑞林治疗后的患儿，其血清E2、LH 及FSH 等各项指标的改善情况以及子宫容积和卵巢容积，相比亮丙瑞林治疗的患儿效果更好，差异有统计学意义。但是不良反应的发生率更高，差异有统计学意义。不良反应主要表现为头发脱落、体重增长、生长速率减缓等。提示性早熟早期或初次治疗的患儿，应采用亮丙瑞林；对于病情严重或使用过亮丙瑞林后效果不佳的患儿应使用曲普瑞林。因此在治疗中枢性性早熟患儿的方面，亮丙瑞林无论是单独使用，还是与其他药物联合，都有较高的临床疗效，且不良反应多能耐受，可临床推广应用。

2.7 辅助排卵和体外受精 体外受精/卵泡浆内单精子注射-胚胎移植（IVF/ICSI-ET)是目前临床治疗不孕不育的重要方法之一，20 世纪80 年代国外学者首次将GnRHa 用于垂体降调节干预，以促进卵泡同步发育，降低周期取消率。同时还可有效避免促排卵过程中内源性LH 峰，提高卵子和胚胎的质量［35，36］。金晶［37］开展了亮丙瑞林与曲普瑞林在早卵泡期超长方案IVF/ICSI-ET 助孕治疗的效果研究，选取160 例行IVF/ICSI-ET 治疗患者，随机分为观察组与对照组各80 例，观察组患者每次于月经周期第2 日给予亮丙瑞林，3.75 mg/次皮下注射，3次/d，连续10～12 d；达到降调节标准后进行促排卵，予重组人卵泡刺激素150～300 U/d 促进卵泡发育。患者的卵泡平均直径为10 mm时给予重组人黄体生成素或人绝经期促性腺激素，且按照血清E2和FSH 及卵泡发育大小调整用药时间和用量。待至少1 个卵泡的直径为20 mm 时停止使用亮丙瑞林。于当晚予重组人绒毛膜促性腺激素（HCG）250 μg，34～36 h 后取卵行IVF 或ICSI。对照组患者每次月经周期第2 日给予曲普瑞林，余下操作同观察组。观察组28 d 后血清E2水平明显高于对照组，FSH 和LH 水平明显低于对照组；HCG 注射日血清E2和P 水平明显高于对照组，LH 水平明显低于对照组；临床胚胎种植率和妊娠率明显高于对照组；两组亮丙瑞林/曲普瑞林使用总量和使用天数接近，差异无统计学意义，表明亮丙瑞林在早卵泡期超长方案IVF/ICSI-ET 助孕治疗效果明显，可提高临床结局。

综上所述，亮丙瑞林能够广泛治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症、中枢性性早熟、前列腺癌等疾病，临床疗效确切、安全性较好，可临床推广应用。亮丙瑞林对多种疾病的疗效已被越来越多的医生和患者认可，临床医生需要对亮丙瑞林的优缺点权衡利弊后，选择合适的适应证，将亮丙瑞林更规范地应用于临床。