分子靶向抗肿瘤药物的毒性研究

刘 颖，谢 言，王新天

（1.天津市药品不良反应监测中心，天津 300191；2.天津市药品监督管理局，天津 300191）

随着对肿瘤发病机制的深入研究及分子生物学的发展，不断涌现出新的治疗理念和治疗药物。肿瘤分子靶向治疗是在细胞分子水平上发展的治疗手段，主要是针对致癌相关分子研发的相应治疗药物。该类药物进入人体内，会特异性选择致癌分子发生作用，降低受体表达、介导的下游基因活性、抗增殖基因mRNA 表达等，使肿瘤发生程序化逆转，或间接靶向肿瘤新生血管，使肿瘤细胞发生缺血性凋亡、坏死[1]。相关研究显示[2]，与传统的化疗药物比较，分子靶向抗肿瘤药物具有良好的特异性和高效性，并且在发挥抗肿瘤作用时，对人体正常器官影响较小，毒性较低，可一定程度减轻治疗痛苦，并且实现良好的治疗效果。但是随着分子靶向药物的快速发展，药物种类多样化，呈现出的不良反应也逐渐增多，成为分子靶向药物发展和临床应用的主要影响因素[3]。本文就分子靶向抗肿瘤药物的皮肤毒性、心血管毒性、肝毒性及肺毒性作一综述，以期为临床医疗实际工作提供参考。

1 分子靶向抗肿瘤药物的皮肤毒性

皮肤毒性是分子靶向抗肿瘤药物的常见毒性反应，且多发于靶向作用于表皮生长因子受体的临床药物，如晚期非小细胞肺癌的小分子络氨酸激酶抑制剂，常见的药物有厄落替尼、拉索菲尼或者用于转移性结直肠癌人工合成的单克隆抗体（尼莫珠单抗、尼妥珠单抗）[4]，以上药物会对皮肤、指甲、毛发等有特殊的毒副作用，常见症状为皮肤瘙痒、皮疹、脱发、手足综合征等。巩莉[5]研究发现，42 例索拉菲尼治疗者中17 例出现不同程度手足皮肤不良反应，轻度患者通过局部涂抹皮肤药后症状显著减轻，部分严重者停药观察后毒性反应减轻。关于分子靶向药物出现手足综合征机制，尚无明确定论，普遍认为可能是由于角质化细胞中胸苷磷酸化酶的活性显著升高所致，具体发病机制有待临床进一步的研究证实[6]。

对于分子靶向抗肿瘤药物的皮肤毒性，临床通常减少给药剂量，延长给药周期，甚至是停药处理。但是改变给药剂量和周围，均会影响药物作用，进而影响抗肿瘤效果。为了确保临床用药疗效，临床通常给予辅助手段减轻手足综合征，以实现继续用药的目的。有研究提出[6]，采用维生素B6、维生素E、环氧合酶（COX-2）抑制剂，可减轻分子靶向药物皮肤毒性反应。张宁[7]研究表明，应用糖皮质激素（地塞米松）可减轻炎症反应，改善手足综合征反应，且通过局部冰敷或药物抑制，可减少药物在四肢的释放，以预防和减轻手足综合征反应。综上所述，目前对于分子靶向抗肿瘤药物皮肤毒性，无统一防治标准。因此，深入研究分子靶向抗肿瘤药物所致手足综合征机制，给予针对性的干预，对提高分子靶向抗肿瘤药物安全性和有效性具有重要的意义。

2 分子靶向抗肿瘤药物的心血管毒性

研究显示[8]，分子靶向抗肿瘤药物心血管毒性主要表现为高血压、慢性心力衰竭、急性心肌梗死、左心室射血分数下降、QT 间期延长等。杨宏等[9]报道1 例患者接受贝伐珠单抗和阿帕替尼治疗10 d 内发生高血压，且高达210/110 mmHg，临床给予减量2 次后，高血压仍未有所显著改善，最终给予停药处理。由于分子靶向抗肿瘤药物会导致体循环血管阻力升高，血管稀疏，内皮功能障碍，从而导致高血压，同时肿瘤晚期患者心理情绪不佳，通常存在较大心理负担，交感神经兴奋，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，也会促进血压升高。因此，该类药物的应用需要加强血压的监测，尤其是合并高血压病史患者，更应谨慎选择该类药物和剂量。Tanaka H 等[10]研究显示，单药曲妥珠单抗所致无症状性左心室射血分数下降率为2.98%，严重慢性心力衰竭率为0.62%。由于该类患者通常会联合化疗治疗，从而会使心脏毒性发生率进一步升高。因此，分子靶向抗肿瘤药物会对心血管系统造成不良影响，尤其联合化疗治疗患者，心血管毒性发生率会更高。陈惠等[11]研究中随访曲妥珠单抗治疗的24 例晚期转移性乳腺癌患者，结果显示患者心脏功能呈周期性下降和恢复，同时通过多因素回归分析发现，心脏毒性不良反应随着治疗周期的延长，趋于稳定。由此表明，长期用药机体耐受性和用药适应性提高，临床不良反应减小。钱祥云等[12]观察贝伐单抗治疗临床不良反应，结果发现贝伐单抗会对血管内皮细胞生成和增殖造成影响，从而可能会增加高血压发生率，因此高血压史患者应慎用。临床常规心电图、超声心动图等灵敏度低，且因部分患者仅是无症状左心室功能不全，因此临床对心血管毒性的诊断难度较大。目前，关于分子靶向抗肿瘤药物的心血管毒性作用机制尚未完全明确，普遍认为作用机制较为复杂。

对于分子靶向抗肿瘤高血压患者，建议慎用，如果高血压患者用药，用药前需进行个体化综合评估，并给予药物抗高血压治疗[13]，同时在用药期间加强血压监测，一旦发生高血压，应给予药物减量，如果减量无效果应给予停药处理。此外，尼替尼会引起左室功能降低，尤其是慢性心脏病患者，如心动过缓、电解质紊乱者应谨慎选择，并在用药期间进行心电图和电解质动态监测，以及时发现心功能损伤情况，并及时给予处理。一旦发生典型心功能不全时，应立即停止治疗，并给予积极急救处理。总之，分子靶向抗肿瘤药物心血管毒性发生率虽然不高，但一旦发生后难以控制，且因其作用机制复杂，可能造成严重损伤，尤其是合并心血管基础疾病的老年患者。临床在分子靶向抗肿瘤药物应用过程中，心血管毒性是重要监测内容之一，值得临床加以重视。

3 分子靶向抗肿瘤药物的肝毒性

肝是药物代谢的主要器官，分子靶向抗肿瘤药物也不例外，故肝毒性也是常见的不良反应。董雪等[14]研究显示，接近4.57%的慢性髓性白血病患者使用伊马替尼后会发生严重的肝毒性，且在达沙替尼Ⅱ期临床试验中，随访3 个月140 例患者，结果发现8.00%的患者会发生3～4 级的肝损伤。陈德连等[15]报道显示，拉帕替尼、恶洛替尼、索拉菲尼都有导致肝损伤的风险，尤其我国肝病发生率较高，肝毒性更是成为该类人群分子靶向药物在临床应用的阻碍。以上药物均会直接损伤肝细胞，进而造成肝功能异常。因此，对于潜在肝功能异常或肝类基础疾病患者，更容易发生分子靶向药物肝毒性，造成药物在体内代谢异常，例如增加药物代谢时间、滞留时间，从而加剧肝毒性，增加临床用药风险[16]。

临床通过检测转氨酶、胆红素、血清白蛋白等进行判断，但是由于分子靶向药物导致的肝损伤患者临床缺乏典型性表现，诊断率较低，同时分子靶向药物的肝毒性实际上表现为多种肝病形式，特异性较低[17]。因此，临床很难建立一种特异和精确的方法诊断分子靶向抗肿瘤药物引起的肝损伤，通常采用排除诊断法，如果患者化疗前无肝损伤基础疾病，用药后出现肝损伤或肝功能指标异常，停药后肝功能又有所改善，再次给药后肝毒性加重，则判断为分子靶向抗肿瘤药物肝毒性[18]。因此，在分子靶向药物临床应用过程中，一旦发生肝毒性，临床应先停药或减少用药剂量，然后给予一些护肝药物以改善肝功能。但是目前更是缺乏相关分子靶向药物引起的肝损伤特异性保护性药物。

研究显示[19]，分子靶向抗肿瘤药物所致肝损伤机制主要包括非免疫机制和免疫机制，前者是某些分子靶向药物通过肝脏酶代谢产生大量自由基等毒性产物，与蛋白质和核酸等大分子共价结合，直接引起肝细胞膜、细胞器莫的损伤，进一步造成干细胞坏死和凋亡。而后者是分子靶向药物代谢产物作为半抗原，引起变态反应，形成抗原-抗体复合体，并作用T 淋巴细胞，导致免疫反应，造成肝细胞损伤[20]。贾守薇等[21]研究指出，免疫机制可能造成爆发性肝衰竭。目前，肝毒性发生具体机制尚未完全清楚，今后应不断加强对分子靶向药物肝毒发生、发展的研究，进一步认识信号通路和新型分子靶点，以期研发出针对性的毒性机制保护药物，在确保药物疗效的前提下，减少应用患者肝损伤的发生。

4 分子靶向抗肿瘤药物的肺毒性

分子靶向抗肿瘤药物临床应用过程中，肺毒性通常是由于肺组织摄取药物或者代谢产物而发生损伤。同时肺是分子靶向抗肿瘤药物应用过程中常见毒性反应，也是发生急慢性过敏反应的部位。临床常见的分子靶向抗肿瘤药物肺毒性症状有支气管痉挛、过敏反应、输液反应、非心源性肺水肿、急性肺损伤等。邓天霞等[22]研究显示，吉非替尼存在潜在的肺毒性，临床治疗3 个月内，临床患者会出现间质性肺炎、弥漫性肺炎等，甚至是致死性肺炎。徐玲玲[23]研究指出，厄洛替尼引起的肺炎发生率为0.80%，部分患者合并呼吸衰竭。分子靶向药物相关肺毒性的临床缺乏典型性表现，只能依靠常规排除法进行诊断。目前，已经发现的分子靶向药物肺毒性临床表现有干咳、呼吸困难，影像学检查可见肺间质增厚、肺膜玻璃样改变等，但是临床表现、病理学表现、影像学改变均无显著特异性，特别是慢性肺部疾病和肺癌术后患者，其基础疾病临床表现与肺毒性非常相似，临床难以鉴别，增加临床诊断难度，容易造成病情耽误[24]。分子靶向抗肿瘤药物肺毒性作用机制尚不完全清楚，普遍认为可能是对肺泡上皮细胞、肺泡毛细血管内皮细胞等造成损伤，从而引起炎症反应，促进炎症因子表达，增加炎症性细胞聚集，形成炎症恶性反应[25]。同时分子靶向抗肿瘤药物在全身释放，会诱发肺水肿和毛细血管渗透的发生。因此，分子靶向药物导致肺损伤的具体机制、关键分子靶点等均需要临床进一步深入研究。

5 总结

分子靶向抗肿瘤药物的显著靶向性，使其在临床抗肿瘤治疗中获得良好的疗效，并且成为目前肿瘤治疗的有效手段。分子靶向抗肿瘤药物在进入人体后，虽然具有选择性，但是仍然会对正常组织、细胞、器官等造成一定损伤，并且引起相应的毒副反应。临床常见的毒性包括皮肤、心血管、肝以及肺等，以上产生的毒副反应影响患者的治疗耐受性、生存质量，甚至会加重病情，危及患者生命安全。不良毒性反应限制了分子靶向抗肿瘤药物在临床的应用和治疗。因此，分子靶向抗肿瘤药物的毒性机制、保护手段仍然是今后研究的重点。而临床对于不同类分子靶向药物的毒性反应，更应该进行具体毒性机制研究，密切关注用药期间出现的各种不良反应，并给予有效处理，同时应加强对分子靶向抗肿瘤药物毒性多样性和严重性的认识，通过用药细节、防范机制等，减轻临床毒性反应，提高临床应用作用，为肿瘤患者提供更佳的临床效益。