缺血性脑卒中后患者情感障碍发病机制及治疗的研究

2021-12-03任晓莉赵月琦

医学信息 2021年14期

任晓莉，赵月琦

（天津市第一中心医院神经内科，天津 300192）

缺血性脑卒中（cerebral ischemic stroke，CIS）是常见神经系统疾病之一，具有较高的发病率及死亡率，且预后大多不佳，易引起情感障碍等并发症[1]。卒中后焦虑（post-stroke anxiety disorder，PSA）与卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）均是CIS 患者的常见情感障碍类型，据研究证实[2]，PSA 与PSD对CIS 患者的生活质量、躯体功能及认知功能的康复均具有直接的影响，严重情况下可引起卒中再发，从而导致恶性循环的产生。因此，重视CIS 患者的情感障碍情况，给予及早有效的防治措施，是改善其功能恢复及预后生存的重要方式。现阶段，CIS 情感障碍的发病机制尚不明确，其治疗方案也存在一定差异。本文就缺血性脑卒中后患者情感障碍的流行病学特征、发病机制及治疗情况作一综述，以期为该病的深入研究提供更为可靠的参考信息。

1 流行病学特征

情感障碍属于临床综合征，多伴有情绪低落、被动消沉、社交活动减少、情绪昼夜变化明显等症状表现[3]。近年来，大量报道显示PSA 与PSD 等情感障碍呈现出不断增加的发展趋势，由此提示卒中后情感问题的严重性。研究指出[4]，CIS 发生后的4 个月是情感障碍的高发期，其中PSA 的发生率可达20%左右，PSD 的发病率则在23%左右，且伴有二者合并的情况，对患者预后生存造成了严重影响。此外，据相关报道显示[5]，相较于男性，女性CIS 患者通常具有更高的情感障碍发生风险，且病情程度也更为严重，当CIS 发生6 个月后，其差异性可逐渐消失，具有较大的时间依赖性。因此，现阶段临床认为，时间、性别等因素均可对CIS 情感障碍的发病构成一定影响。

2 发病机制

2.1 心理社会因素通常情况下，CIS 疾病具有较高的致残率，卒中后致残及认知功能障碍等负性事件，可导致患者心理状态的失衡，进而诱发PSA、PSD 等情感障碍的形成，已成为影响CIS 情感障碍发生与发展的重要因素[6]。同时，二者间往往存在长期的双向因果关系，利用相反的正性事件，可有效缓和CIS情感问题的发生[7]。此外，基础疾病、家庭关系、经济条件以及人格特质均是影响CIS 情感障碍的常见因素[8]，临床可基于此进行相关风险的评估与预测。

2.2 生物学因素

2.2.1 神经递质紊乱 CIS 发病后，患者脑干中的5-羟色胺（5-HT）与去甲肾上腺素（NE）的相关传导通路受到了一定影响，当5-HT 受体无法上调以及单胺类神经递质的合成不断减少时，即可导致焦虑的形成，同时促进抑郁的发生[9]。此外，研究表明[10]，机体中5-羟色胺转运体基因连锁多态性区域（5-HTT LPR）、5-羟色胺2a 受体与PSD 的发生及发展存在密切的关联，其中5-HTTLPR 的LL 基因型与SS 基因型对CIS 患者的情绪调控具有一定的反作用，其情感障碍的发生风险与5-HT 系列基因密切相关[11]。在神经递质的研究中，CIS 引起的脑缺氧可导致谷氨酸（Glu）等兴奋性氨基酸水平的上升，同时抑制其再摄取过程，随着该物质在细胞外的大量积聚，可造成突触后神经元的过度兴奋与坏死，进而诱导PSD的发生[12]。而γ-氨基丁酸（GABA）等神经递质的减少，可进一步导致NE 水平的降低，对情感障碍的出现具有一定促进作用[13]。

2.2.2 细胞因子平衡失调 CIS 的出现可引起机体内白介素（IL-1β、IL-6、IL-8、IL-18）及肿瘤坏死因子（TNF）等促炎细胞因子的异常表达，由此可造成脑血管损害的加剧，从而诱发焦虑等负面状态的产生[14]。同时，相关研究指出[15]，机体炎症反应可通过吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）基因表达的上调，介导其情感障碍状态。此外，随着临床研究的不断深入，越来越多报道显示[16]，脑源性神经营养因子（BDNF）对神经元的分化与存活具有较强的调控作用。由此提示，此类蛋白质与CIS 情感障碍的发生具有密切的关联，BDNF 已成为CIS 情感障碍的潜在治疗靶标之一。

2.2.3 下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴异常 HPA 轴异常可导致皮质醇这一压力激素水平的升高，从而引起情感问题的产生。高表达的糖皮质激素对机体中枢神经系统具有一定的损害作用，当HPA 轴过度活化时，可进一步引起下丘脑内源性大麻素受体水平的异常，与情感障碍的形成具有重要的关联[17]。此外，促炎性细胞因子可激活HPA 轴，进而促进促肾上腺皮质激素（ACTH）与皮质醇水平的上调，导致神经系统疾病的恶化，而高水平的皮质醇可引起炎症反应的加剧，从而造成HPA 轴的失调，二者存在双向的调节关系[18]。

2.2.4 卒中损伤区域大量研究显示情感障碍的发生与卒中区域存在密切的关联，但其结论并不统一，其中PSA 与PSD 共病多见于左脑半球损伤中，且维持时间明显长于单一病症。此外，CIS 情感障碍的严重程度与机体皮层下病变部位至额叶的距离呈反比[19]，通常情况下，此区域功能异常可导致感情障碍及认知障碍的产生，而内侧前额皮质（mPFC）损伤则可进一步诱发PSA 与PSD 的形成，其中左侧mPFC 的损伤可导致更为明显的卒中后情感问题。

3 治疗情况

3.1 药物治疗现阶段，药物治疗仍是CIS 情感障碍的主要治疗方式，其中5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、三环类药物（TCAs）、NE 能和特异性5-HT 能抗抑郁药（NaS-SAs）以及苯二氮卓类药物（BZDs）在CIS 情感障碍中的应用疗效已逐渐得到证实。SSRIs类药物可作用于突触前神经末梢，通过5-HT 再摄取的抑制，提高脑内可用5-HT 的水平，进而发挥疗效，且效果显著，已成为治疗PSA 的一线药物[20]，包括舍曲林、氟西汀、西酞普兰以及帕罗西汀等。而TCAs 作为临床的第一代抗抑郁药物，可通过5-HT与NE 再摄取的抑制，促进突触间隙单胺浓度指标的升高，进而达到抗抑郁目的。但相较于SSRIs 类药物，TCAs 在老年患者中伴有较高的不良反应发生风险，安全性较低，现已不提倡作为CIS 患者情感障碍的一线治疗药物[21]。NaSSAs 是近年来开发的新型抗抑郁药物，该药可拮抗突触前α2 受体，以此改善NE 与5-HT 水平，其中以米氮平最为常见，对CIS患者情感障碍具有较好的防治效果，是一种安全有效的抗抑郁与镇静药物[22]。BZDs 主要包括阿普唑仑、地西泮以及氯硝西泮等药物，不同于以上药物种类，BZDs 可通过γ-氨基丁酸作用的加强，减少与其相关的焦虑症状，同时缓解患者的抑郁状态，具有一定的抗焦虑、镇静与催眠作用，但通常限于短期使用，若长期应用可引起依赖性的产生[23]。

3.2 重复经颅磁刺激（rTMS）治疗 rTMS 是现阶段精神疾病的常用治疗方式，该技术可通过电能产生一定的脉冲磁场，通过磁场作用于机体的脑皮层神经细胞，以此诱发相应的感应电流，促使该区域细胞的去极化，从而引起抑制性或兴奋性突触后电位的产生。此外，rTMS 方案还可对脑内多巴胺及5-HT 等神经递质的基因表达进行调控，以此促进内源性多巴胺物质的释放，同时抑制神经系统中多巴胺的降解，由此增加同侧尾状核周围的多巴胺水平，通过提高BDNF 浓度与特定神经网络中的葡萄糖代谢，发挥抗抑郁作用，对情感障碍症状具有显著的改善价值[24]。

3.3 中医治疗中医认为，CIS 情感障碍属于“郁证”范畴，其发病机制多与脏腑亏虚、心火郁结等因素有关，可引起气血郁滞不畅、肝气失其条达以及心神无主等状况的出现，致使神明失其进展从而导致抑郁的发生[25]。此外，在中医的认知中，脑为元神之府，通过脑的支配，机体气血阴阳以及五脏六腑等功能方可达成协调，才可进行正常的情志活动。对此可采用针灸（百会、神庭、四神、内关、神门、三阴交等穴）及肝气调节类药物（小柴胡汤）进行治疗，以此缓解其情志不舒、气机不畅之状。随着近年来中医在临床应用中的不断优化与改良，电针这一综合技术也广泛应用到了CIS 情感障碍的治疗中，通过中医理论与现代化医疗器械的有效结合，在增强针感的同时，大大提高了针灸的治疗效果，且完全性高，不仅可缓解卒中后的情感障碍，且有利于患者神经功能的恢复。同时，九味镇心颗粒、注射用丹参多酚酸等中成药也为该疾病的治疗提供了新方向[26]。

3.4 心理治疗心理治疗是针对CIS 情感障碍的必要方案之一，包括认知行为疗法（CBT）、正念干预措施（MBIs）、眼动脱敏与再加工（EMDR）疗法。其中CBT 结合了认知治疗与行为治疗，主要是通过患者思想观念的转变，帮助其克服消极心理问题，有益于心态的良性调控[27]。MBIs 则是以“正念”为基础，可通过冥想等正念练习，帮助患者集中精神、感受当下，包括正念减压疗法与正念认知疗法，以此减轻患者精神压力，治疗其情绪问题。EMDR 属于综合类心理治疗手段，可利用音乐、眼球运动、触觉等方面的刺激，结合其认知、情绪、行为及感觉，以此构建针对性的信息处理方式，有利于CIS 患者情感障碍的缓解。

3.5 其他治疗随着研究的不断深入，CIS 情感障碍的治疗措施也逐渐多元化。目前，运动以及音乐疗法也广泛应用到了该病的临床治疗中，为患者提供了更为人性化的方案选择。运动的缺乏可增加CIS患者的情感障碍风险，同时阻碍其运动功能的恢复，因此，通过合理的有氧运动可有效调节脑源性神经营养因子前体（proBDNF）与BDNF 的相对水平，促进海马神经发生，以此改善患者的情感障碍问题[28]。现以太极拳、慢走等运动方式最为常见，有利于卒中后情感障碍的缓解。音乐疗法则是近年来较为推崇的新型治疗方式，适当的音乐欣赏可促进体内多巴胺等有益小分子物质的释放，从而缓解患者的抑郁、焦虑症状，对CIS 及其他疾病导致的精神问题均具有积极的改善价值，且对生活质量的提升也存在一定的推动作用。