联合高压氧治疗在创面修复中的应用研究

吕艳丽

（天津市宝坻区人民医院神经内科，天津 301800）

创面（wound surface）愈合是一个复杂的过程，经过出血、炎症、肉芽组织形成、组织重塑的有序亦交叉影响的4 个阶段进行愈合[1]，但容易受到各种内外因素的影响，导致部分创面愈合停滞在某个阶段或不能正常按照某一阶段进行而发生创面难愈，诱发继发性感染，严重影响原发病康复和生活质量[2]。因此，临床及时有效的治疗至关重要。而随着对创面修复机制的不断深入研究，发现氧气在创面愈合中发挥着极其重要的作用，如炎症反应、细胞增殖、血管生成、胶原合成等过程均必须有氧气的参与[3]。以此为基础，临床提出联合高压氧治疗方法进行创面修复，但目前对联合高压氧治疗方法尚无统一标准。本文就高压氧治疗概述及联合高压氧治疗创面修复的有效性和安全性作一综述。

1 高压氧治疗概述

1.1 概念 患者在高于一个大气压的环境里吸入100%的氧治疗疾病的过程叫高压氧治疗（hyperbaric oxygen therapy，HBOT）[4]。临床高压氧舱主要包括纯氧舱、空气加压舱，前者用纯氧加压，稳压后患者直接呼吸舱内的氧，后者用空气加压，稳压后根据病情，患者通过面罩、氧帐吸氧。

1.2 作用机制

1.2.1 成纤维细胞 氧充足是成纤维细胞胶原释放过程中的羟基化必备条件，同时在高压氧条件下，氧循环可直接作用于成纤维细胞胶原合成和血管生长[5]。白登彦等[6]研究高压氧对体外无血清状况下成纤维细胞的直接效应，分别以1.0、1.5、2.0、2.5 ATA 的高压氧处理血清介质中人皮肤成纤维细胞，并对不同时间段细胞增殖、生长因子水平进行测定，结果显示一定压力高压氧处理皮肤成纤维细胞，可调节其增殖和部分生长因子分泌，进一步表明高压氧可通过调节成纤维细胞增殖和生长因子分泌发挥作用。由此可见，创面愈合中的氧不仅是一种养料，更是成纤维细胞通过特定细胞信号通路对高氧状态产生的应答。

1.2.2 细胞凋亡 高压氧治疗会使大量的氧气溶解在血液中，血液会将其转运至低氧组织，通过组织间质液促进氧扩散进入间隙空间，从而预防和减少细胞凋亡。皮瓣弥补手术是进行重建的主要方式，但缺血组织坏死仍然是皮瓣手术的主要并发症。Wilson DF等[7]动物试验中应用免疫组织化学法测定高压氧处理的大鼠随机皮瓣中织转化生长因子β 和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达作用，结果显示高压氧对缺血皮瓣的保护作用与降低凋亡表达密切相关。冯伟等[8]研究高压氧对缺血创面愈合中凋亡相关蛋白表达情况，结果发现高压氧处理第7 天可显著降低缺血灶的低氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α）水平，减少肉芽组织中重型粒细胞数量、炎性因子环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表达，同时与对照组比较，发现高压可促进抗凋亡蛋白表达，降低裂解因子表达。以上结果均可表明高压氧通过下调缺血组织HIF-1α 表达，减少细胞凋亡和炎症反应来改善创面愈合。Hakkarainen T 等[9]建立细胞模型研究高压氧治疗对抗微生物功能和凋亡的影响，结果发现1 h/次高压氧暴露是使中性粒细胞样HL-60 细胞呼吸爆发活性增加，增强吞噬金黄色葡萄球菌作用，分析认为可能是由于高压氧处理后产生凋亡相关形态学改变有关。总之，中性粒细胞凋亡对清除难愈合创面的炎症具有重要作用，通过高压氧处理，可增强中性粒细胞凋亡作用，进一步增强抗微生物活性，促进创面愈合作用。

1.2.3 血管生成 血管生成是一个繁复的过程，即使部分非血管内皮特性生长因子和转录因子参与血管形成，但血管内皮特异性生长因子仍然是主要调节者，包括（VEGF 血管生成素。血管生成需要充足的氧供给，也是创面愈合的基础。研究证实[10]，血管生成素与VEGF 共同作用促进血管形成因子，其中血管生成素-1 和内皮细胞TEK 酪氨酸激酶相互作用是维持成人血管完整性的重要因素。血管生成素-2是血管生成素-1/内皮细胞TEK 酪氨酸激酶相互作用的天然拮抗剂。Padaki A 等[11]研究中采用高压氧处理人脐静脉内皮细胞，观察血管生成素-1、血管生成素-2、内皮细胞TEK 酪氨酸激酶以及VEGF 的表达，结果显示高压可增加血管生成素-2 细胞表达，但对血管生成素-1 的表达不明显，分析可能是由于血管生成素-1 和血管生成素-2 竞争数量有限的内皮细胞TEK 酪氨酸激酶，从而干扰了血管生成素-1 与内皮细胞TEK 酪氨酸激酶的结合。因此，特异性诱导内皮血管生成素-2 表达可能是高压氧诱导血管生成的一个重要机制。李雅娟等[12]动物模型研究中也指出，高压氧促进创面血管生成和上皮形成的体内效应，可有效逆转噬细胞减少造成的上皮和新生血管形成负面效应。Lin SS 等[13]采用不同氧压治疗创面动物模型，结果显示正常氧压组创面大小降低显著优于低氧压组，且肉芽组织显著增厚，而血管密度却低于低氧压组。因此，充足的氧可保证上皮和肉芽形成，低压氧可增强新生血管形成，该结论可能是组织对低压氧状况的一种代偿反应。

1.2.4 核转录因子κB 重要信号分子核转录因子κB（Nuclear transcription factor κB，NF-κB）广泛表达，可调控多种诱导基因和蛋白表达。NF-κB 通过激活一系列应答反应途径，从细胞质转移至细胞核，进一步参与炎性反应过程[14]。NF-κB 诱导氧化应激基因表达是基本特点，高压状态下吸入100%的氧气，可提高游离氧自由基浓度，造成氧化爆发，从而改变氧化还原状态，而氧化还原信号通过减少抗氧化剂容量诱导NF-κB 活化。张鑫等[15]研究显示，高压氧治疗后NF-κB 表达显著增加，进一步表明高压氧诱导人外周血单核细胞中NF-κB 活化可能是高压氧治疗机制的一个重要环节。

1.2.5 一氧化氮（NO）信号通路 缺血组织血流恢复，会启动炎性反应，发生再灌注损伤。因此，预防、诊断和治疗缺血再灌注损伤对改善受损组织的存活和功能至关重要。高压氧对组织存活具有积极作用，但缺乏其相关作用机制的认知，从而阻碍了高压氧在缺血再灌注损伤中的广泛认可。缺血再灌注中骨骼肌形态研究显示[16]，与非缺血对照比较，微静脉内皮中性粒细胞数量增加。而高压氧治疗可减少缺血骨骼肌水肿和坏死，Zhao H 等[17]研究显示，缺血后的高压氧治疗可减少白细胞黏附于微静脉内皮，从而减轻炎症反应，同时缺血再关注中重要的细胞信号转导分子NO 可减少中性粒细胞和内皮的黏附，即NO前体注入缺血股直肌和股薄肌后可改善存活率，而注入NO 合酶抑制剂，则不会改变缺血导致的坏死率。张文浩等[18]研究中通过夹紧骨薄肌动脉和静脉4 h 诱导全面缺血损伤模型，观察高压氧治疗缺损损伤中各种NO 合酶抑制剂和NO 清除剂对中性粒细胞的影响，结果显示高压氧减少缺血再灌注诱导中性粒细胞数量，同时中性粒细胞与细胞间黏附分子的黏附作用由NO 合酶参与的NO 机制介导。

1.3 禁忌证 高压氧治疗禁忌证多与气压伤相关。刘学辉等[19]列出了高压氧治疗禁忌证，其中气胸是其绝对禁忌，还包括活动性内出血及出血性疾病、结核性空洞形成伴有咯血、严重的上呼吸道感染、慢阻肺、支气管扩张症、服用某些药物的情况下、重度鼻窦炎、心脏Ⅱ度以上房室传导阻滞、佩戴有起搏器、高血压者（＞160/100 mmHg）、癫痫发作状态、未做处理的恶性肿瘤、视网膜脱离、早期妊娠（3 个月内）及幽闭恐惧症。

1.4 常用治疗方法 目前，临床高压氧创面修复治疗尚无统一标准，常用方案为2.0～3.0 ATA，45～90 min/次，每天1 次或每周5 次，总疗程20～50 次[20]。对于治疗耐受性较差患者，或存在轻度不适患者，推荐采用吸氧30 min、休息改吸舱内空气5～10 min、再吸氧30 min的间歇吸氧方法。临床具体治疗方法，依据患者创面具体情况、个体差异进行个体化治疗。

2 联合高压氧治疗创面修复的有效性和安全性

Tejada S 等[21]研究指出，高压氧作为创面修复的辅助治疗已被批准，尤其是在糖尿病足、感染创面、创伤创面、皮肤移植、热烧伤和放射性创面等疾病的治疗中高压氧是一种有效、重要的手段。曾宪忠等[1]在治疗老年糖尿病足部慢性溃疡患者时，采用高压氧联合抗菌敷料外敷治疗，结果显示溃疡愈合时间短于对照组，6 个月愈合率高于对照组，且不良反应发生率与对照组无明显差异。汪涛等[22]分别应用负压封闭引流（VSD）和高压氧联合VSD 治疗糖尿病足部溃疡，结果显示联合组治愈率为49.10%，高于对照组的28.79%，且溃疡愈合时间为（89.10±2.16）d，短于对照组的（92.45±3.25）d，而两组并发症发生率无差异。由此可见，高压氧可促进糖尿病伤口愈合，缩短愈合时间，提高愈合效果，同时不会增加临床不良反应，应用安全性良好。Yu J等[23]纳入34 例烧伤患者，分为对照组和治疗组，分别采用组VSD 复压封闭引流法治疗和VSD 联合高压氧（高压氧30 min，标准环境10 min，高压氧30 min，1 次/d，持续治疗10 次），结果显示治疗组治疗总有效率为90.34%，高于对照组的80.23%，且治疗组创面愈合时间短于对照组。由此提示，烧伤后感染性创面采取VSD 负压封闭引流联合高压氧治疗效果明确，可促进创面加速愈合，提高治疗效果，减轻患者痛苦，促进患者良好预后。

因高压氧治疗可使患者体内吸入浓度较高的氧气，加速血液循环，提高组织细胞氧供，促进血管收缩有力，从而提高伤口组织含氧量，同时高压氧可降低创面上炎性反应，避免毛细血管遭受感染性伤害，减小其通透性，进一步改善局部血液循环，缓解创面水肿，降低伤口感染发生的可能性，进而保证患者创面愈合[24-26]。金晶等[27]应用高压氧治疗和高压氧联合局部氧疗序贯治疗四肢慢性创面愈合患者，结果显示高压氧联合局部氧疗序贯治疗患者创面愈合时间、创面愈合总有效率均高于单纯高压氧治疗，同时大部分创面治疗2～3 d 被新鲜肉芽覆盖，5～7 d 创面缩小约1/4，且临床不良反应发生率低。故，高压氧联合局部氧疗序贯治疗慢性创面愈合效果优于单传高压氧治疗，分析原因可能是由于增加了创面与氧气的接触时间，弥补了患者每日给氧时间过短、创面不能直接与氧气接触的缺陷[28]，但具体作用机制和治疗效果尚存在争议，需要临床大样本进一步研究证实。梁芳等[29]对高压氧预处理对皮瓣移植术后大鼠缺血再灌注损伤炎症反应的影响进行研究，结果显示与常规治疗相比，高压氧治疗效果显著，可促进血管生成、提高组织血管内皮生长因子的表达水平、减少炎症反应等，但并非所有失败或受损的皮瓣或移植物都对高压氧治疗有反应，需要临床远期观察和随访进一步研究。

3 总结

高压氧治疗技术发展至今已是较成熟的治疗手段，在创面修复方面，多是高压氧联合其他治疗进行，通过对比分析得出联合治疗比单纯的换药及其他手段治疗效果更优。高压氧治疗通过改善局部微循环，促进新生血管生成，减轻局部炎症反应，促进NF-κB 表达以及介导NO 信号通路等途径，促进不同类型创面的治疗。但基因表达可能存在个体差异，造成不同患者对氧负荷耐受不同，从而导致治疗效果存在差异。因此，高压氧联合治疗对创面修复的作用还需要更多高质量的基础和临床研究支持，以进一步为制定个体化治疗提供依据。