重复经颅磁刺激治疗卒中后认知障碍的研究进展

冉 丽，郭志伟，母其文

(1. 川北医学院第二临床医学院 南充市中心医院 医学影像科 脑功能康复与成像研究所，四川 南充 637000; 2. 川北医学院 医学影像学院, 四川 南充 637000)

随着人口老龄化的加剧，脑卒中发病率日益增高。2013年流行病学研究显示，我国卒中发病率为1114.8/10万，年发病率为246.8/10万，病死率为114.8/10万[1]。卒中已经成为我国成年人致死、致残的首位原因[2]。认知功能下降是卒中最常见的后遗症之一。研究显示卒中后认知障碍(post stroke cognitive impairment, PSCI)的发生率高达80%，其中1/3可发展为卒中后痴呆[3]。与运动障碍相比，PSCI长期以来在临床未能引起足够重视，但是严重影响患者的生活质量，降低患者生存时间。因此，对PSCI的及时干预，对提高患者生活质量、延缓向痴呆转换、促进全面康复具有重要意义。

药物疗法、认知功能训练等是目前PSCI的主要治疗方法，但这些传统治疗方法存在药物不良反应、操作复杂等缺陷。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)作为一种无创无痛、简便安全的电生理技术，已被广泛用于神经、精神疾病的康复治疗中，且已发现rTMS对PSCI的疗效[4]。然而，由于认知功能涉及领域的多类别性以及rTMS多参数的特点，目前报道关于rTMS PSCI疗效和认知类别不一，不利于临床rTMS治疗PSCI具体认知功能方案的选择。因此，本文分类总结rTMS对PSCI的不同认知领域的治疗现状，以期为PSCI患者的rTMS临床治疗提供一定参考。

1 PSCI临床概述

PSCI指患者在卒中发生后6个月内出现认知障碍的一种综合征[5]，强调卒中与认知障碍之间的时间性与因果关系。它是血管性认知障碍的亚型，是仅次于阿尔兹海默病引起痴呆的第二大病因[6]。PSCI的发生是脑损伤与神经退行性变交替作用的结果，炎症反应及遗传因素也参与其中[7]。常见临床表现：(1)语言功能障碍：发生率可达20%[8]，包括构音障碍和失语症；(2)视觉空间障碍：是患者不能认识到物与物或物与自身空间关系的总称，单侧空间忽视是其中一种常见表现，表现为不能对来自病变对侧身体的刺激作出定向、反应；(3)执行功能障碍：患者不能做出计划，也不能根据安排进行某一项任务，是认知障碍的首发表现及核心症状[9]；(4)记忆力障碍：不能记住或回忆信息，分为前瞻性记忆和回顾性记忆障碍。此外，PSCI还可能合并其它精神行为异常，比如抑郁淡漠等。Jokinen等[10]对卒中患者随访发现，83%的患者至少有一项认知功能受损而50%的患者存在多个认知领域受损，记忆、视空间和执行功能是最常见的受损领域。

2 rTMS简介

rTMS是一种非侵入性的脑刺激技术，通过放置在头皮上的线圈产生快速变化的电磁场诱发感应电流作用于大脑皮层，当电流强度超过引起神经兴奋的阈电流形成阈上刺激引起神经细胞去极化，从而改变神经的兴奋性产生兴奋或者抑制效应，达到调节脑功能的作用[11]。rTMS可以提供重复、连续的刺激影响靶区神经元及远端与刺激部位存在结构、功能连接脑区的神经活动。rTMS分为低频和高频刺激模式，低频rTMS(≤1 Hz)抑制神经元活动降低皮层兴奋性，高频rTMS(>1 Hz)增强皮层兴奋性。此外，θ节律爆发式刺激模式(theta burst stimulation, TBS)也被证明具有类似、持久稳定的效应。连续爆发式刺激(continuous TBS, cTBS)抑制皮层兴奋性，间歇爆发式刺激(intermittent TBS, iTBS)增加皮层兴奋性，且有研究证明这两种模式刺激时间更短，更方便应用于临床治疗[12]。

3 rTMS对PSCI总体认知水平的治疗

背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)是额叶皮质-皮质下环路的关键区域，主要涉及注意、记忆以及情绪等认知功能。因此，现在大多选择DLPFC作为rTMS认知治疗的靶点。采用病例对照高频rTMS(10 Hz, 左侧DLPFC)及随机对照高频rTMS(5 Hz, 左侧DLPFC)治疗PSCI患者，4周后真刺激组蒙特利尔认知量表评分显著高于治疗前且改善大于伪刺激组[13-14]。通过随机对照实验比较5 Hz rTMS，iTBS刺激和伪刺激对PSCI患者的疗效，结果显示5 Hz rTMS和iTBS刺激左侧DLPFC均显著提高患者的神经心理量表评分，疗效均优于伪刺激组[15]。此外，研究发现低频rTMS(1 Hz)对认知功能也有正面改善作用[16]。除上述单侧刺激外，部分研究实行了双侧大脑半球联合刺激的方案，发现联合刺激疗效比单一治疗对总体认知功能的改善更快，持续时间更长[17]。但是，并非所有研究均发现rTMS对认知功能的改善效果。Kim等[18]对比低频(1 Hz)、高频(10 Hz)及伪刺激治疗的随机对照研究发现，rTMS刺激DLPFC 2周后，3组患者均未发现神经心理量表的显著变化，但发现了rTMS对情绪有积极效果，对认知功能无任何可测量影响。Fisicaro等[19]认为rTMS可能只对特定的认知领域产生有益影响，但由于目前研究数量有限，其临床意义有待进一步验证。大部分研究结果表明，高频或低频rTMS刺激DLPFC区域可以改善PSCI患者的总体认知功能，但未来仍需要大量研究证实改善了何种认知功能。

4 rTMS对卒中后语言障碍的治疗

大量研究表明生理情况下，认知功能的维系依靠双侧大脑半球的交互抑制作用保持动态平衡，卒中使一侧大脑功能受损，患侧对健侧的抑制作用减小，健侧兴奋性相对增高，这种平衡的打破不利于认知功能康复。半球竞争模型为rTMS治疗卒中后语言功能障碍提供理论基础：利用高频rTMS刺激患侧提高兴奋性或者低频rTMS刺激健侧降低兴奋性，重新恢复两侧认知网络的平衡。语言功能网络由双侧额下回后部(Broca区)和颞上回后部(Wernicke区)、顶叶下、前额叶及运动前区组成。

目前多采用低频rTMS作用于右侧大脑语言功能区治疗卒中后语言障碍。任彩丽等[20]采用1 Hz rTMS刺激12例卒中后完全性失语患者右侧Wernicke区，rTMS组治疗后3天、3个月、6个月语言理解评分显著改善。Ilkhani等[21]对24例卒中后运动性失语症患者采用1 Hz刺激右侧Broca区，患者构音障碍改善。顾海萍等[22]将100例卒中后失语患者随机分为两组，对照组实施语言康复训练，联合组在对照组基础上加用1 Hz rTMS刺激右侧Wernicke区，发现两组治疗后汉语失语成套测验、失语商、功能性言语沟通能力评分均较治疗前显著升高，且联合组评分均显著高于对照组，说明在语言康复治疗基础上联合rTMS效果更佳。Hu等[23]将40例卒中后非流畅性失语患者分为高频组(10 Hz)、低频组(1 Hz)、对照组、假刺激组各10例，予以80% MT刺激右侧Broca区，发现高频、低频刺激均有利于卒中后非流利性失语患者语言功能的恢复，但在治疗后和治疗后2个月，低频组在自发性言语、听觉理解和失语商方面比高频组有更明显的改善，提示低频不仅能快速起效，还能产生长期效果。部分研究采用高频rTMS作用于左侧大脑。王甜甜等[24]纳入卒中后失语患者24例，用5 Hz rTMS刺激左侧Broca区，发现患者视图命名能力提升。Dammekens等[25]使用10 Hz rTMS刺激卒中后非流畅性失语患者左侧额下回发现患者命名和理解能力提高，脑电图发现治疗后双侧额下回功能连接有所增强，提示rTMS可能通过改变双侧大脑功能连接改善失语症。Khedr等[26]首次将双半球联合刺激结合，将30例卒中后非流利性失语患者随机分为真、伪刺激组，真刺激组每次刺激先予以右侧Broca区域1 Hz、110% MT，紧接着在左侧Broca区域予以20 Hz、80% MT，研究发现真刺激组语言功能较伪刺激组显著改善，且2个月后治疗效果仍然存在。

因此，基于半球竞争模型的两种刺激模式都有利于改善卒中后语言功能障碍，并且将双侧半球联合刺激的方法或许也具有一定价值，此外不能忽视与语言功能训练的联合治疗。Bucur等[27]的一项meta分析发现rTMS对失语症的恢复有效并可产生持久的效果，但是这种效果是在作为语言训练疗法的辅助工具上发挥的，而不是作为一种单一疗法。

5 rTMS对卒中后视空间障碍的治疗

视觉空间注意力由大脑额顶叶皮层区域执行，目前大多数rTMS方案是减少过度活跃的对侧顶叶皮层(PPC)兴奋性。Cha等[28]予以20例卒中忽视患者(实验组、伪刺激组各10例)1 Hz rTMS刺激右后顶叶区域，4周后实验组运动视觉感知试验、线等分试验、线段划销试验、星形删除测试评分显著提高且优于对照组。杨初燕等[29]将30例卒中后忽视患者分为试验组和对照组各15例，两组除常规康复治疗外，试验组额外给予右侧顶叶皮层为期10天的10 Hz rTM治疗，治疗后试验组忽视症状好转，fMRI发现试验组右侧颞上回、额中回、顶上小叶、楔前叶及小脑前叶的兴奋性明显增强，rTMS改善了左侧脑区较右侧脑区活跃的情况，使双侧大脑半球重新达到了平衡。

θ节律爆发刺激模式在视空间忽视治疗中可能具有很大价值，它也许能发挥比低频rTMS更强的作用，可以在更短时间内发挥显著疗效[30]。Nyffeler等[31]在2009年第一次研究了cTBS对顶叶皮层的影响，他们对11例右半球卒中所致左侧视觉忽视患者进行治疗，治疗后左侧视知觉改善。2019年，Nyffeler等[32]再次纳入了60例右半球卒中患者(实验组30例，对照组30例)，对后顶叶皮层进行cTBS治疗结果显示忽视症状改善，个体对cTBS的反应取决于半球间胼胝体连接的完整性，特别是顶叶之间的连接，说明在有完整的半球间连接的忽视患者中，刺激PPC显著改善忽视的恢复。Fu等[33]研究对12例卒中后视空间忽视的患者予以左侧顶叶皮层cTBS治疗，改善了忽视症状，fMRI发现左顶叶皮层cTBS刺激可引起右侧视觉空间注意力网络静息态功能连接的改变。上述在未受影响半球上刺激改善了对侧忽视症状以及功能连接证实了半球竞争模型。有一项研究应用了iTBS方案施加于DLPFC，Cao等[34]对13例卒中后视空间忽视的患者予以iTBS 治疗10天，试验组在线等分试验和星形消除试验中改善优于对照组。这项研究在未受损的半球上应用兴奋性刺激，乍一看似乎与半球竞争模型不一致。然而，刺激是在左DLPFC(非PPC)上进行的，该区域的兴奋性刺激可能促进视空间忽视的代偿功能，独立于半球间竞争模型。

rTMS特别是cTBS模式刺激顶叶皮层有助于改善卒中后视空间忽视症状，未来可以将TBS与功能磁共振结合，研究治疗前后大脑功能的改变从而进一步了解机制。

6 rTMS对卒中后执行功能障碍的治疗

邹淑怡等[35]对1例脑出血后执行功能障碍的患者予以左侧DLPFC、5 Hz的rTMS治疗后，患者数字广度、定步调听觉连续加法测验均较前改善。刘远文等[36]对36例卒中后执行障碍的患者采用10 Hz刺激左侧DLPFC，4周治疗后18例实验组患者威斯康星卡片分类测验、数字符号测验和数字广度测验均较前好转，且效果优于伪刺激组。周婷等[37]选取脑卒中后执行功能障碍患者60例，实验组30例给予1 Hz rTMS刺激健侧额叶，8周后实验组洛文斯顿作业疗法认知评定量表、额叶功能评定量表评分改善均有统计学意义，且结合MRS发现观察组NAA/Cr、Cho/Cr较治疗前明显提高，提示rTMS改善执行功能可能是通过影响脑内认知相关的神经代谢产物来实现的。目前关于rTMS对卒中后执行功能障碍的研究较少，尚不能说明其疗效，未来需要大样本研究进一步证实。

7 rTMS对卒中后记忆功能障碍的治疗

在一项动物实验中，张靖慧等[38]建立脑梗死大鼠模型，治疗组用10 Hz刺激大鼠梗死侧大脑，通过水迷宫实验发现rTMS组大鼠逃避潜伏期较对照组明显缩短，且患侧海马白细胞白介素(IL-1白)表达增高，说明rTMS可改善脑梗大鼠记忆功能，这种改变可能是通过增加患侧海马区白细胞白介素RNA表达来实现的。Lu等[39]将40例卒中后前瞻性记忆障碍患者分为实验组及对照组各20例，实验组予以右侧DLPFC区1 Hz rTMS刺激，评估刺激前后外周血脑核苷神经营养因子BDNF浓度及BDNF Val66Met基因多态性，结果显示rTMS刺激后患者Rivermead行为记忆测试评分提高，但刺激前后患者BDNF浓度和Val66Met基因型差异无统计学意义，提示rTMS并不是通过提高BDNF水平改善记忆障碍。周青等[40]将40例卒中后记忆障碍患者分为rTMS组和伪刺激组，rTMS组予以10 Hz刺激双侧DLPFC，4周后rTMS组Rivermead行为记忆测试、剑桥前瞻性记忆测试评分较伪刺激组分值明显提高，提示高频重复经颅磁刺作用于患者双侧DLPFC对前瞻性记忆功能障碍具有较好的疗效。王聪等[41]对60例脑卒中后工作记忆障碍患者(观察组及对照组各30例)予以1 Hz刺激健侧额叶，4周后观察组的数字倒背、1-back、2-back测试成绩与对照组相比，差异有统计学意义，提示rTMS可改善脑卒中后工作记忆功能。

8 总结与展望

PSCI是卒中后常见的表现，具有较高发病率，涉及执行、记忆、语言等多个领域的损害，对患者的生活造成影响，其多样性和异质性的表现给康复带来了严峻挑战。首先，临床需更加注重神经心理诊断，将量表评估与神经影像方法结合，早期识别、预测PSCI的发生。另外，及时干预也至关重要，rTMS已成为研究PSCI病理生理学和先进治疗的一种有前途的方法，作为一种康复工具，它建立在大脑半球竞争模型的基础上，采用兴奋性和抑制性两种方案来重建大脑半球间的平衡。

通过综述发现rTMS对卒中后认知总体水平及各个认知领域均有一定的疗效，特别是语言以及视空间忽视方面，现在兴起的TBS模式也具有很大前景，但目前也存在一些局限性：①如何针对不同患者选择精准治疗是当前最主要的问题，由于患者的临床表现具有多样性，且rTMS的效果取决于治疗时间和不同的治疗参数，不是所有患者都能从相同的rTMS方案中获得同等的效果；②目前仍然缺乏多中心大样本研究，而且大多数研究随访时间较短，不利于研究其长期效应；③大多数研究局限于某个阶段或某个脑区，但是PSCI的发生是一个涉及双侧大脑半球动态变化的过程，需要充分考虑时间的变化和双侧大脑半球的网络平衡模式。因此，在未来的治疗中应该遵循个体化原则：①比较不同的rTMS方法和其它康复手段组合的疗效，与药物、康复训练相结合；②比较不同的刺激参数(刺激的频率、强度、持续时间、疗程)，可将双侧大脑半球的不同刺激模式同步研究；③将神经影像与rTMS结合，有利于研究疾病发生发展的病理生理机制，为治疗提供更充足的证据和指导。