误诊为川崎病八例原因剖析

许金腾，耿玲玲，李小青

川崎病(Kawasaki disease,KD)即黏膜皮肤淋巴结综合征，是一种原因不明的急性自限性发热性疾病，好发于5岁以下儿童[1]。目前，临床上对于该病的具体发病机制尚未完全清楚。KD临床主要表现为持续发热(≥5 d),双眼结膜炎,口咽部改变(口唇皲裂和杨梅舌等),皮疹,颈部淋巴结增大和四肢硬肿。近年来，KD 已取代风湿热，成为儿科最常见的后天性心脏病[2-3]。在急性期，20%～25%未经静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)治疗及5%经IVIG治疗的KD患儿会发生冠状动脉损伤，严重者可出现巨大冠状动脉瘤和休克综合征等并发症，对生命造成威胁[4-5]。本文回顾性分析 2014 年 1 月—2020 年 1 月于西安市儿童医院诊治的其他疾病误诊为 KD 8例的临床资料，分析其误诊原因及防范措施，以期为该类疾病的诊断及鉴别诊断提供思路。

1 临床资料

1.1一般资料 本组共8例，男 4 例，女 4 例；年龄 1～6 岁，中位年龄 4 岁；病程 7 d～3 个月。8 例最终诊断符合布鲁杆菌病[6]、组织细胞坏死性淋巴结炎[7]、全身型幼年特发性关节炎(systemic juvenile idiopathic arthritis,SJIA)[8]和SJIA合并巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome,MAS)[9]明确诊断标准。

1.2临床表现 ①1例因间断发热 20 d 入院。既往身体健康。家长诉20 d前患儿无明显诱因出现发热，体温最高 39.8℃，口服退热药物可降至正常，易反复，伴腹痛，性质不详。曾于当地医院予抗感染治疗效果不佳，为求进一步诊治来我院。查体：体温 39.6℃。精神欠佳。双眼球结膜充血；双侧颈部可触及 2～5 枚增大淋巴结，较大10 mm×8 mm,光滑、活动，无触痛；手指末端稍红肿，可见蜕皮；余查体无异常。查血白细胞 7.82×109/L,以中性粒细胞为主；C 反应蛋白25.43 mg/L;红细胞沉降率 72 mm/h。心脏彩色多普勒超声检查显示左前降支呈瘤样扩张，双冠状动脉主干内径扩张，内膜毛糙。结合患儿年龄、临床表现及检查结果考虑不完全 KD 并左前降支冠状动脉瘤。②1例因发热 6 d 入院。既往身体健康。家长诉 6 d 前患儿无明显诱因出现发热，体温波动于 39.3～40.2℃,予药物降温不易降至正常。病程中出现双眼球结膜充血，口唇潮红，有皮疹表现，伴腹痛，性质不详，曾于当地医院予抗感染治疗效果欠佳。为求进一步诊治来我院就诊。查体：体温 38.4℃。精神尚可。双眼球结膜充血，无分泌物；口唇红，杨梅舌；双侧颈部可触及数枚增大淋巴结，较大15 mm×10 mm,光滑、活动，无触痛；双足趾硬肿；余查体无异常。查血白细胞 3.55×109/L,以中性粒细胞为主；C 反应蛋白 11.93 mg/L；红细胞沉降率 92 mm/h。颈部 B 超检查示双侧颈部淋巴结增大，较大 16 mm×9 mm。心脏彩色多普勒超声检查未见异常。结合患儿年龄及临床表现诊断 KD。③2 例因发热伴皮疹 7 d和 2周入院。既往均身体健康。患儿家长诉7 d和2周前患儿无明显诱因出现发热，最高体温分别达 40.0和 39.0℃,发热时皮疹明显，曾就诊于当地医院予抗感染及抗过敏治疗效果欠佳，为求进一步诊治来我院。查体：体温39.2℃和39.6℃。1 例颈部淋巴结增大，15 mm×10 mm，光滑、活动，无触痛；2例均有手足硬肿表现；余查体未见异常。查血白细胞 21.73×109/L和 21. 65×109/L，以中性粒细胞为主；血红蛋白 126和93 g/L；血小板 467×109/L 和 607×109/L；C 反应蛋白>200.0和173.9 mg/L;红细胞沉降率113和 115 mm/h。1例心脏彩色多普勒超声检查提示右冠状动脉开口处增宽。结合患儿年龄、临床表现及实验室检查结果均诊断为不完全 KD。④1例因发热伴皮疹 10 d，四肢关节肿痛 1 d 入院。既往身体健康。10 d前患儿无明显诱因出现发热，体温最高39.2℃,全身红色斑丘疹，伴痒感，于当地医院予抗感染及抗病毒治疗，皮疹消退，但仍有发热，伴四肢关节肿痛1 d，予退热药物治疗热退后疼痛可缓解，活动稍受限，为求进一步诊治遂来我院就诊。查体：体温39.4℃。双眼结膜充血；口唇稍潮红；双腕、双膝和双踝关节肿痛，伴活动受限，表面皮温不高，手足稍硬肿；余查体无异常。查血白细胞16.21×109/L,以中性粒细胞为主；血红蛋白88 g/L;血小板359×109/L；C 反应蛋白 126.96 mg/L；红细胞沉降率130 mm/h；丙氨酸转氨酶 64 U/L。结合患儿年龄、临床表现及实验室检查结果诊断不完全 KD。⑤1例因发热伴皮疹 2 周入院。既往身体健康。2 周前患儿无明显诱因出现发热，体温最高40℃,伴躯干、四肢红色斑片皮疹，发热时皮疹明显，可见掌跖红斑，在当地医院予抗感染治疗效果欠佳，为求进一步诊治来我院就诊。查体：体温39.5℃。双眼球结膜充血；杨梅舌；颈部可触及增大淋巴结，直径≥15 mm，光滑、活动。查血白细胞 25.61×109/L,以中性粒细胞为主;血红蛋白121 g/L;血小板 282×109/L；C 反应蛋白120 mg/L；红细胞沉降率56 mg/L；丙氨酸转氨酶50.3 U/L。心脏彩色多普勒超声检查示双侧冠状动脉内径增宽。结合患儿年龄、临床表现及实验室检查结果诊断KD。⑥1 例因发热伴皮疹2 周入院。既往身体健康。2 周前患儿无明显诱因出现发热，体温39.2℃,口服退热药物体温可降至正常，伴皮疹，眼结膜充血，在当地医院予抗感染、抗病毒及抗过敏治疗，皮疹较前减少，但仍有发热，并出现双下肢疼痛，为求进一步诊治来我院就诊。查体：体温38.6℃。双眼球结膜充血；口唇潮红；颈部可触及增大淋巴结，18 mm×10 mm,光滑、活动；手指末端可见膜状蜕皮。查血白细胞4.90×109/L,中性粒细胞1.09×109/L,血红蛋白 92 g/L，血小板 670×109/L，C 反应蛋白 44.0 mg/L，红细胞沉降率 86.00 mm/h，白蛋白 28.6 g/L。心脏彩色多普勒超声检查示双侧冠状动脉主干及左前降支内径扩张。结合患儿年龄、临床表现及实验室检查结果诊断 KD 明确。⑦1 例因发热、咳嗽 3 d 入院。既往身体健康。3 d前患儿无明显诱因出现发热、咳嗽，体温最高 40.9℃,就诊当地医院予抗感染治疗 3 d 效果不佳，并出现双下肢淡红色斑丘疹，为求进一步诊治来我院。查体：体温37.2℃。双眼球结膜充血；颈部可触及数枚增大淋巴结，较大10 mm×8 mm,光滑、活动，无触痛；指端可见膜状脱皮。心脏彩色多普勒超声检查示左冠状动脉主干及左前降支内径扩张，双冠状动脉内膜欠光滑。结合患儿年龄、临床表现及实验室检查结果诊断 KD。

2 结果

2.1误诊情况 本组 8 例均曾误诊为 KD,误诊时间 7～91(31.5±24.2)d。

2.2确诊及治疗 ①因间断发热 20 d 入院 1 例，入院后诊断不完全 KD 并左前降支冠状动脉瘤，予拉氧头孢和美罗培南抗感染及IVIG冲击治疗效果欠佳。患儿病情进展出现精神差、烦躁。眼底检查提示双眼视乳头水肿。考虑合并脑炎，予阿昔洛韦联合干扰素抗病毒和甘露醇降颅压等对症治疗。入院第4天血培养及脑脊液高通量结果均提示布鲁杆菌感染。追问病史，患儿病前有饮用鲜羊奶史，结合临床表现及病原学检查结果明确诊断布鲁杆菌病合并脑炎和血管炎，更换为头孢曲松、复方磺胺甲口恶唑联合利福平抗感染治疗，患儿体温逐渐正常。复查心脏彩色多普勒超声提示左冠状动脉主干及左前降支动脉瘤形成，右冠状动脉主干内径扩张，双冠状动脉内膜毛糙。加用华法林抗凝治疗，病情好转后出院。随访6个月，冠状动脉扩张较前稍好转，病情未再反复。②因发热 6 d 入院 1 例，入院后予 IVIG 冲击治疗，体温正常 5 d 再次出现发热及皮疹，多为午后发热，体温波动于 37.0～39.6℃,偶有右下肢疼痛，伴腹痛。查体：颈部、腋窝、腹股沟可触及增大淋巴结，最大直径15 mm,光滑、活动。查血白细胞3.55×109/L,淋巴细胞0. 535。诊断 KD后，予头孢哌酮舒巴坦钠抗感染和奥美拉唑抑酸治疗 7 d 效果欠佳。行淋巴结活组织病理检查证实为组织细胞坏死性淋巴结炎，予口服醋酸泼尼松治疗9 d,患儿体温正常，淋巴结回缩，病情好转出院。出院 1 个月后复查血常规示白细胞正常，淋巴细胞0. 549,未触及增大淋巴结。③因发热伴皮疹 7 d和 2周入院2例。入院后均按不完全 KD予强效抗感染、IVIG冲击及阿司匹林治疗，体温正常3～4 d,后再次出现发热，体温 39.3～ 39.6℃,且发热时皮疹明显，热退后稍减轻。查体：肝肋下2.0和 4.0 cm,剑突下 1.5和3.0 cm。实验室检查示血小板164×109/L和87×109/L，铁蛋白19 484.7和9307.56 ng/ml，天冬氨酸转氨酶510和 920 U/L，纤维蛋白原 0.45和 0.32 g/L，甘油三酯8.21和 1.89 mmol/L。骨髓穿刺细胞学检查提示正常骨髓象和感染性骨髓象。脑脊液检查均未见异常。复查心脏彩色多普勒超声均未见冠状动脉扩张。结合患儿病史特点、临床表现及实验室检查结果排除感染性疾病、血液系统疾病、肿瘤性疾病及关节炎，明确诊断为 SJIA合并 MAS。予甲泼尼龙琥珀酸钠静脉滴注及环孢素口服治疗23 和5 d，1例好转出院，现随访6年余，患儿一般情况可，无特殊不适；1 例因多脏器功能障碍，转入儿童重症医学科行血液净化治疗，病情平稳后出院，后失访。④因发热伴皮疹 10 d、四肢关节肿痛 1 d 入院 1 例及因发热伴皮疹 2 周入院 1 例，入院后按不完全KD和KD予强效抗感染及 IVIG冲击治疗效果欠佳。实验室检查示血白细胞 12.16×109/L 和 20.53×109/L,中性粒细胞 7.52×109/L 和 15.25×109/L，C反应蛋白>200和181 mg/L，红细胞沉降率130和110 mm/h，铁蛋白 278.82和 305.23 ng/L。骨髓穿刺细胞学检查示轻度感染伴增生性贫血骨髓象和轻度感染骨髓象。结合患儿病史特点、临床表现及实验室检查结果,排除其他疾病,诊断 SJIA,予萘普生、甲氨蝶呤和托珠单抗治疗2 d，患儿体温均降至正常，关节肿痛明显减轻。现2例皆规律随诊3年余，关节疼痛长期缓解。⑤因发热伴皮疹 2 周入院 1 例，入院后查体可见手指末端膜状脱皮，且多次复查心脏彩色多普勒超声均提示冠状动脉扩张，明确诊断为 KD，予 IVIG 冲击治疗 48 h 后，再次出现发热，体温 39.0℃,加用醋酸泼尼松治疗2 d，体温正常出院。2 月余后患儿出现双膝关节及右侧肘关节肿痛，伴活动减少，可自行缓解，为进一步诊治再次入院。查体：体温36.7℃。右腕关节肿胀，主动活动不能，被动活动躲避。骨髓穿刺细胞学检查未见异常。抗核抗体阳性。血白细胞介素-1β>1000 pg/ml,白细胞介素-6>1000 pg/ml,白细胞介素-8>7500 pg/ml,肿瘤坏死因子-α 403 pg/ml。血管超声检查示腹主动脉、肠系膜上动脉、股浅动脉及双侧髂外血管内膜均增厚，血流加速；双侧锁骨下、腋下动脉内膜欠光滑；双肾动脉阻力指数增高。关节MRI检查示双侧髋关节积液，骨髓水肿。结合患儿病史特点、临床表现及实验室检查结果，排除其他疾病，诊断SJIA、血管炎。予萘普生、甲氨蝶呤和托珠单抗治疗2 d，患儿体温正常，关节肿痛缓解。现随访2个月，患儿未再有发热、皮疹表现，复查血炎性指标正常，一般情况可。⑥因发热、咳嗽 3 d 入院 1 例，入院后按KD予强效抗感染及 IVIG 冲击治疗效果不佳，仍有高热，且发热时伴有皮疹，热退后皮疹消退，伴四肢关节疼痛。查体：体温38.2℃。双侧颈部、腋窝、腹股沟区可触及直径15～20 mm大小淋巴结，有轻压痛。查血白细胞22.85×109/L，中性粒细胞 16.9×109/L，C反应蛋白150.59 mg/L，红细胞沉降率108 mm/h，铁蛋白>40 000 ng/ml，天冬氨酸转氨酶 532 U/L。骨髓细胞学检查提示感染骨髓象。头、胸及腹部CT 检查未见明显异常。复查心脏彩色多普勒超声未见异常。排除感染性疾病、血液系统疾病、肿瘤性疾病及其他类型关节炎明确诊断为 SJIA。予萘普生、甲氨蝶呤和醋酸泼尼松治疗2 d，患儿体温降至正常，皮疹消退，关节肿痛好转出院。随访6个月，患儿病情平稳，无发热及关节肿痛、活动受限，生活如常；后未再于我科随诊。

3 讨论

3.1疾病概述 KD是以全身性血管炎性病变为主要病理特征的急性发热性出疹性疾病，好发于5岁以下儿童，常见受累部位是心脏和冠状动脉，近年其发病率呈逐年升高趋势，在我国及部分西方发达国家KD 已成为儿童获得性心脏病的首要病因，也是成年后发生冠心病的危险因素之一[10-11]。然而，KD的病因目前尚未明确，病原体感染可能是其发病的根本原因，但现临床仍未检测到致 KD 的单一病原微生物[12-15]。因缺乏特异性诊断方法，KD 诊断主要依靠临床表现，对于临床表现不典型患儿，需完善实验室及影像学检查，心脏彩色多普勒超声检查提示冠状动脉病变为其特征性表现，但不是特有表现。

3.2诊断及鉴别诊断 KD属于一种急性自限性疾病，大部分急性期KD患儿接受IVIG联合阿司匹林标准方案治疗后，并发冠状动脉病变情况有所下降，但是仍然有部分患儿对IVIG治疗不敏感，此类患儿更容易发生冠状动脉病变，可对患儿成年后生活质量造成一定影响，故及时明确诊断并积极采取对症治疗是改善KD预后的有效措施[16-17]。目前，临床上对于KD 的诊断主要根据以下内容进行[18]:发热 5 d 或以上(部分病例受治疗干扰发热可不足 5 d),且具有以下 5 项中 4 项即可确诊 KD：双侧球结膜充血、唇及口腔黏膜发红、肢端改变(急性期表现为肿胀，恢复期表现为脱屑)、皮疹和非化脓性颈部淋巴结增大。

因KD典型临床表现与临床上其他感染性和免疫性疾病较为类似，故在临床诊断时常易发生误诊，应尽早予以鉴别。临床上感染性疾病布鲁杆菌病、组织细胞坏死性淋巴结炎和SJIA等易与KD混淆。布鲁杆菌病临床表现缺乏特异性，常累及多个系统，主要表现为长期反复发热、多汗、关节疼痛和乏力[19]。本文报告的布鲁杆菌病患儿合并有动脉炎，完善心脏彩色多普勒超声检查提示左前降支呈瘤样扩张，双冠状动脉主干内径扩张，内膜毛糙，极易误诊为KD合并冠状动脉瘤，但此例发热时间较长，予IVIG冲击等治疗后体温无明显改善，血培养及脑脊液高通量基因检测均提示布鲁杆菌感染。组织细胞坏死性淋巴结炎的临床症状类似于KD，但组织细胞坏死性淋巴结炎高热、淋巴结增大症状较为突出，实验室检查以血白细胞降低，淋巴细胞升高为主[20]，而KD血白细胞及中性粒细胞升高显著，组织细胞坏死性淋巴结炎最终诊断需借助组织病理学检查。当KD处于急性期时，可出现发热、皮疹、淋巴结增大，与炎症性疾病SJIA等表现极其相似，但SJIA 患者80%存在关节炎表现，且皮疹具有热退疹退特点，50%可出现肝、脾增大，33%有浆膜炎[21]。

3.3误诊原因分析 分析其他疾病误诊为KD的原因可能如下:①对此类疾病认识不足。KD临床表现无特异性,临床诊断需排除发热出疹感染性疾病(病毒和细菌感染)、自身免疫性疾病(幼年特发性关节炎)、渗出性多形性红斑及其他引起冠状动脉扩张的疾病[先天性冠状动脉瘘、多发性大动脉炎、系统性红斑狼疮和感染(真菌、晚期梅毒)等][22-23]，若临床医生对此类疾病认识不足易导致误诊误治。KD患者在急性期均有发热症状，多数患者同时或逐渐出现眼结膜充血、口唇潮红、皮疹和淋巴结增大等表现，外周血检查提示白细胞计数、C反应蛋白和红细胞沉降率等炎性指标明显升高或增快，与感染性疾病难以鉴别，且其抗感染治疗无效的特点与SJIA极其相似，使疾病早期不易诊断。②诊断经验欠缺。部分临床医生对此类疾病诊断经验不足，鉴别诊断能力欠缺，诊断思维片面，在不同疾病可能出现相似症状时没有进一步行诊断性检查即轻易诊断，且容易先入为主，从而导致误诊、误治发生。③未能详细询问病史。部分临床医师接诊患者时病史询问不仔细，加之对此类疾病认识不足，从而未能对患者病情进行综合全面分析，易导致误诊。

3.4防范误诊措施 ①临床医生应加强对KD及其相关疾病知识的了解和学习，掌握 KD 临床表现及诊断、鉴别诊断要点，仔细进行鉴别诊断，必要时完善各项相关检查，以利于疾病正确诊断。②临床接诊发热、眼结膜充血、皮疹、淋巴结增大以及冠状动脉受损患儿时应开拓诊断思维，尽可能进行详细问诊及全面体格检查，以免误诊。③临床医生在接诊患儿时应认真询问病史和病程，重视患儿伴随症状，仔细全面分析病情，不能单凭患儿主诉和相关医技检查结果进行诊断。另外，接诊医生还需了解患儿既往居住环境及生活饮食习惯，这对于一些传染性疾病的鉴别诊断至关重要。

总之，对此类疾病认识不足、诊断经验欠缺和未能详细询问病史是导致其他疾病误诊为KD的主要原因。发热、双眼结膜炎、皮疹、唇及口腔黏膜充血、颈部淋巴结增大和四肢硬肿为KD典型临床表现，冠状动脉受损为其常见并发症，但不是其特定独有表现，临床医师对KD诊断除需结合典型临床表现外，还应进一步了解和学习与其相关疾病知识，完善各项检查，详细询问病史，并仔细鉴别诊断，以提高临床诊治水平。