非肌层浸润性膀胱癌整块切除术的技术规范与临床挑战

吴开杰，张 兴，贺大林

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061)

非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)是最常见的膀胱恶性肿瘤[1-3]，肿瘤侵及黏膜层或黏膜固有层。传统经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumour，TURBT)是治疗NMIBC最主要的方式，但因其碎块化切除肿瘤，术后存在较高的肿瘤残留及复发风险，并且无法提供良好的标本用于病理诊断，逼尿肌层检出率低，常导致肿瘤分期被低估，影响后续治疗的选择。近年来，经尿道膀胱肿瘤整块切除技术(en bloc resection of bladder tumour，ERBT)得到了越来越多泌尿外科医生的关注。

ERBT能够将肿瘤整块切除，避免了肿瘤的切开与播散，整块肿瘤标本保有完整的组织学立体层次，利于更准确的病理学诊断。但是，目前ERBT的优势并没有得到高质量临床研究的支持，因其手术方式的多样性和操作缺乏标准，导致研究结果存在明显的异质性。对此，本文将系统评述ERBT的历史、现状以及发展趋势，优化其实施的临床策略和技术规范，为临床一线更好地开展ERBT提供指导。

1 ERBT技术的产生

肿瘤浸润的深度和组织病理学的分级是影响膀胱癌患者预后最关键的因素，尽管TURBT可完全切除膀胱内肉眼可见肿瘤，但术中分层切除的操作方式将肿瘤组织碎块化，存在肿瘤扩散种植的风险，并影响了病理学精准诊断。为了解决传统TURBT存在的问题，KITAMURA等[4]于1980年首次描述了ERBT技术。后来有人设计了头端为“J”形的切除器以求达到将肿瘤连同肌层完整切除的目的，并发现包含逼尿肌的完整标本对病理诊断价值更大[5]。近年来随着科技的进步，ERBT出现多种手术操作方式，其安全性及有效性得到了证实。

1.1 ERBT的定义经由尿道将膀胱肿瘤外生部、壁内部连同基底部整体切除是ERBT最合适的定义。在ERBT中，我们必须在完整切除肿瘤的同时确保切除深度达逼尿肌层，获得包含逼尿肌的整块标本。

1.2 ERBT的目的ERBT的主要目的是：①坚持完整切除的肿瘤外科原则，确保膀胱肿瘤的局部完全并整块切除；②提供充足的标本，保证疾病准确的局部病理诊断；③避免肿瘤的切开与播散，降低肿瘤种植的风险[6]。所以，ERBT是治疗NMIBC的一项安全、有效的方法，但对于肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer，MIBC)和膀胱原位癌(carcinoma in situ，CIS)患者，不应考虑将其作为根治性治疗的方式[6-7]。

1.3 ERBT的优势ERBT因其展现出传统TURBT不具备的优势，在过去十多年里获得了泌尿外科医生越来越多的关注。尽管ERBT在临床和技术方面仍缺乏统一标准，研究结果存在较大的异质性，但多数泌尿外科医生认为ERBT存在以下潜在好处[6]：①避免传统TURBT导致肿瘤的碎块化，可能减少肿瘤细胞的播散及漂浮的膀胱肿瘤细胞数量，降低了肿瘤种植或转移的风险；②保证了肿瘤标本的完整性，利于病理医生明确标本的组织层次及肿瘤的浸润深度，进而对肿瘤进行准确的病理分期。但需注意的是，在进行组织学评估时需明确标本中逼尿肌层的存在，即使肿瘤可能并未侵及肌层[8]。此外，对于T1期膀胱肿瘤，可以进一步行T1亚分期；③ERBT具备更高的精确性和安全性，尤其在新技术的应用下，例如激光ERBT可使闭孔神经反射及膀胱穿孔等并发症的发生率明显下降，在创面止血、术后膀胱冲洗等方面同样具有优势[9]。

2 ERBT的研究现状和存在的临床挑战

随着临床医生对膀胱肿瘤切除术中“无瘤原则”及术后准确病理分期的重视，特别是双极电刀、海博刀、激光等新设备的革新，ERBT逐步被广泛应用于临床实践并进行相关临床研究。同时，ERBT在临床技术方面缺乏统一标准的问题也暴露了出来。此外，ERBT手术操作也受到肿瘤特征等多种因素的影响。

2.1 ERBT不同的手术方式经过多年发展，目前ERBT存在多种手术方式，如单极、双极、针状电极电刀[10]、海博刀[11]以及包括钬激光、铥激光、绿激光在内的激光ERBT[12-15]。既往研究证明，多种ERBT手术操作方式在安全性及有效性上都是可行的[6]，但同时也存在诸多限制。

2.1.1单极或双极电刀ERBT 单极或双极电刀ERBT利用常规电切环逆向推切可实现肿瘤的完整切除，其直接从肿瘤基底周围正常组织开始利用电切环电切及机械力将肿瘤组织整体切除。逆推法ERBT无需采购新的医疗器械，耗材廉价、易于推广。但在实际工作中，逆推法首先受限于肿瘤体积，适用于小体积肿瘤，对于较大肿瘤仍需要配合分层切除；其次，逆推法并不能降低单极或双极电切环引起闭孔神经反射甚至膀胱穿孔的风险；最后，组织热损伤仍会导致标本病理分期困难，并在处理输尿管口周围肿瘤时继发输尿管狭窄、肾积水等并发症。

2.1.2针状电极ERBT 等离子针状电极ERBT是医院在原有等离子电切能量平台的基础上额外配备一根“L”形刀头，治疗成本较低，并且其“L”形刀头更易处理膀胱正后壁、顶侧壁等特殊部位肿瘤。等离子针状电极ERBT通过电切及推压结合的方法更容易在术中识别膀胱壁组织层次，有利于准确切除逼尿肌层，避免肿瘤分期被低估。但是，因为针状电极刀尖精细、体积较小，切除较大肿瘤所需手术时间较长，效率相对偏低，甚至需要更换常规电切环才能将标本完整取出。此外，其仍不能完全避免闭孔神经反射的发生，但膀胱穿孔的风险已较单极或双极电切降低[10]。

2.1.3海博刀ERBT 海博刀是通过经尿道膀胱黏膜下整体水剥离技术进行ERBT，将介质注入膀胱黏膜下染色并增加黏膜下层与逼尿肌层间的操作间隙，再应用电刀将组织切开、剥离[16-17]。较小的电极操作和因黏膜下介质内注水隆起增厚的膀胱壁可降低闭孔神经反射甚至膀胱穿孔的发生概率，大大提高了组织切除的精细化及手术操作的安全性。有研究发现相较于传统TURBT，海博刀可以提供充分的组织进行病理学评估[11]。但是，由于其黏膜下抬高的自身属性，有人认为若局部黏膜隆起不佳，其术后仍存在肿瘤残留及分期不足的风险，特别是针对怀疑MIBC的患者[6]。此外，由于其介质注入的直出特性，使膀胱正后壁、顶侧壁等特殊部位的肿瘤基底注入水垫及切除存在一定的操作难度。最后，海博刀需要一套新的操作系统，对医院资质、设备配置及医生水平要求较高。

2.1.4激光ERBT 激光的广泛应用使ERBT得到进一步的发展，钬激光、铥激光、绿激光等激光ERBT技术相较于传统TURBT更加安全，可以避免闭孔神经反射的发生，在减少术中出血方面也具有优势[12-15]。但是，因为不同种类激光的自然特性不同，选择适宜的激光至关重要。钕激光因较强的组织穿透能力，对组织存在较大损伤，目前已很少用于膀胱肿瘤的治疗。钬激光能量可被水快速吸收，通过脉冲式爆破作用实现对组织的切割与凝固，但因为光纤头抖动无法实现精准切除[18]。铥激光呈连续发射，切割快，损伤小，止血确切，但铥激光的切割及凝固作用容易使肿瘤组织边缘破坏而难以精准识别肿瘤浸润层次，存在肿瘤残留及分期不足的风险[12]。绿激光能量被血红蛋白吸收而产生良好的组织汽化效果，对邻近组织损伤较轻，创面愈合较快[18]。我科在国际上率先尝试使用直出绿激光整块剜除膀胱肿瘤，证实了其较高的安全性和有效性，并证实直出绿激光ERBT易受肿瘤的位置、体积及数量的影响[19]。此外，当ERBT技术切除肿瘤困难时，单极或双极电刀可以直接转换为传统分层切除方式，但激光则需要将光纤重新更换为电切环，增加了不必要的医疗成本，这也是激光ERBT的局限性。

2.2 肿瘤特征对ERBT的影响

2.2.1肿瘤大小 在最新发表的Delphi调查中，一致认为对于≤3 cm的膀胱肿瘤行ERBT是可行的，但对于>3 cm的肿瘤未能取得一致意见[6]。既往的大多数研究也将肿瘤≤3 cm作为研究的纳入标准，其主要原因在于目前尚没有一种很好的方法可以将大块标本整块取出[6，20-21]；其次，较大肿瘤的ERBT操作本身难度更大；最后，随着肿瘤体积的增大，其侵及肌层的风险相对更高，而ERBT的治疗对象只是NMIBC。因此，膀胱肿瘤的大小被认为是限制ERBT的主要因素。

2.2.2肿瘤数量 同样，最新发表的Delphi调查表明，ERBT治疗≤4个的膀胱肿瘤是可行的，而对于4个以上膀胱肿瘤，需要更长的手术时间和努力来实施ERBT，因此对其可行性仍有争议[6]。目前许多研究并未对肿瘤数量进行严格限制，但在安全合理的手术时间内，ERBT仍是可行的[9，22]。因此，膀胱肿瘤的数量并不是限制ERBT的主要因素。

2.2.3肿瘤位置 最新发表的Delphi调查对于位于膀胱顶部的肿瘤能否行ERBT并没有达成共识，但专家组一致认为此处肿瘤不是ERBT的绝对禁忌。而对于位于其他区域例如膀胱后壁、前壁、外侧壁、三角区、膀胱颈和靠近输尿管口区域的膀胱肿瘤，ERBT均是可行的[6]。因此，肿瘤位置虽然并不是ERBT的主要限制因素，但在临床实践中其可操作性与术者的经验密切相关。

3 ERBT的技术规范

目前认为，在治疗NMIBC时应始终将ERBT作为努力方向。目前ERBT手术方式多样，不同术者手术的操作流程也存在差异，致使ERBT在临床实践中存在较大的异质性。选择适宜的ERBT操作器械，熟练掌握相应器械特性及手术操作切除角度、范围等手术技巧，避免肿瘤组织的过度切除或切除不足，达成肿瘤的精细标准化切除至关重要。此外，术后疾病的管理和规范同样对发挥ERBT优势、改善NMIBC患者的生存预后起到重要作用。

3.1 ERBT技术的标准化

3.1.1手术操作的标准化 目前ERBT存在不同的手术方法，但在技术上都是可行的，因此手术技巧比工具的选择在ERBT操作时更加重要。手术技巧及规范应包括：①提前标记好肿瘤边界，最好切割层面要距离肿瘤边缘5 mm以上；②可借助工具的推拨力很好地暴露肿瘤的基底部，确保切割层面达到固有肌层；③尽可能整块剜除肿瘤，并将肿瘤基底妥善止血，肿瘤边缘妥善电凝或汽化；④尽可能完整取出肿瘤送检。由此可见，除了膀胱肿瘤自身的特征，ERBT的术前决策、技术水平及手术术式的选择等都会不同程度影响ERBT的可行性。

对于较大肿瘤(即便>3 cm)，虽然ERBT的操作难度增加，但在技术上仍是可行的。在实际工作中将整块标本分成2～3块分别取出，仍可以保证ERBT在膀胱肿瘤局部完整切除及准确分期上的益处。CHEN等[23]在研究中对于较大体积肿瘤的处理方法便是将整块肿瘤分割后取出[24-25]。当然，我们还需要探索更多新的肿瘤整块取出方法，以实现真正意义上的ERBT，好在目前已有相关专有的标本袋或标本钳已投入使用或已设计好，例如常用于胃镜黏膜下切除标本取出的标本袋已在泌尿外科临床使用。而我们正在设计一种软组织标本的伞状负压吸引钳，未来将用于较大膀胱肿瘤整块标本的取出。

多发肿瘤的ERBT意味着需要花费更长的时间和精力。如果条件允许，多发肿瘤相邻成簇时可考虑将膀胱肿瘤簇状整块切除。好在多数NMIBC体积较小、数量较少。我们前期在2015年开展绿激光ERBT时，认为后壁、顶部的肿瘤较难切除[19]。但如果拥有更多的手术经验及技巧，ERBT对于这些特殊部位的肿瘤仍是可行的[13，26-27]。

当然，ERBT优势在于可实现局部肿瘤的完全切除，并不能提高肿瘤的识别率以达到膀胱内所有肿瘤的完全切除。术前系统的膀胱镜检查非常有必要，可有效识别膀胱肿瘤特征并评估ERBT对于个体患者的可行性和益处。ERBT的操作需重视上述的手术技巧及规范。此外，手术过程中应该避免膀胱过度的充盈扩张，以免发生膀胱穿孔。对于高度怀疑为Ta期肿瘤，也许深达肌层的整块切除并不必要，但也应至少包含黏膜固有层。如果能保证ERBT切割与瘤体边缘保持安全距离及深达肌层，术后肿瘤基底部和肿瘤边缘的活检并不是必要的。但如果对ERBT切除完全性存在担忧或针对复发风险较大的肿瘤，肿瘤基底及边缘的活检甚至随机黏膜活检具有较高的临床价值。

3.1.2术后记录的标准化 ERBT手术记录必须如实描述肿瘤的外观、位置、大小、数量等特征，必要时可绘制膀胱模式图加以标记。此外，ERBT手术方式、手术步骤、切除范围及完整性和肿瘤取出方式均应记录。特别要记录ERBT手术过程中遇到的意外情况，例如闭孔神经反射或膀胱穿孔，以及怀疑ERBT切除程度不足而额外进行的肿瘤基底和边缘的活检，甚至ERBT切除困难转换为传统TURBT的情况。

3.2 标本制备及组织学病理报告的标准化一份高质量的术后病理报告不仅需要术者提供完整的肿瘤标本信息，还需要病理学家细致的组织学评估。首先，每个ERBT标本准备好后需单独送检行组织学评估，以明确不同位置肿瘤的病理信息。如果条件允许，还应对标本边缘进行染色等标记以明确肿瘤的方位。

病理报告应明确肿瘤分期、分级，识别有无病理变异、淋巴血管侵犯、CIS和逼尿肌的存在。此外，ERBT可提供传统TURBT标本不具备的整块标本立体组织学层次，便于在病理报告时识别肿瘤的体积、整块标本的周围和深部切缘，并进行T1亚分期。无论是根据肿瘤是否浸润黏膜肌层而定义的T1a/b/c亚分层或依靠肿瘤浸润黏膜下组织深度而分类的T1m/e亚分层,都具有较高的临床参考价值[28-31]。

3.3 术后管理和随访计划的标准化传统TURBT术后需要即刻膀胱灌注化疗，必要时还需进行二次电切或膀胱内卡介苗维持灌注治疗。目前认为，接受ERBT与和传统TURBT患者在术后管理和随访方面并无差异[24，27，32]。但有研究表明ERBT可实现肿瘤的完全切除，术后可能具有更低的肿瘤残留率和分期低估率，是减少二次电切的有效手段[24，27]，但目前仍缺乏高质量的临床证据。此外，在改善患者预后方面，目前并未证实ERBT存在明显优势[9，22-23]。而对于膀胱镜复查，应遵循欧洲泌尿外科学会指南等指南对传统TURBT术后的建议，定期复查。如发现肿瘤复发，应详细记录肿瘤复发位置，以明确其与既往切除的原发灶的关系。

4 未来的挑战

目前评估ERBT的安全性及有效性大多关注于其围手术期指标、手术并发症及肿瘤预后，但所评估指标并不全面。在围手术期指标方面，除了手术时间、闭孔神经反射、膀胱冲洗时间、尿管留置时间、住院时间外，还需记录ERBT成功率。手术的并发症包括膀胱穿孔、膀胱出血、输尿管口狭窄、尿道狭窄、尿路感染和电切综合征，并发症的严重程度可采用Clavien-Dindo分级系统[33]。而对于ERBT术后标本的组织学评估，标本是否存在逼尿肌、肿瘤外周及基底切缘的情况至关重要，但遗憾的是，目前很少有研究关注这些指标。此外，对于需接受二次电切的患者，ERBT将帮助我们确定其是否可以减少甚至避免二次电切。然而对于ERBT术后肿瘤的长期随访研究较少，特别是术后5年等长期的复发率和进展率的数据。

尽管ERBT整块切除优势受到越来越多的关注，特别是随着针状电极、海博刀及激光等设备的创新发展得到广泛应用，我们仍亟需高质量的研究提供临床证据和标准化技术规范。一方面，不同ERBT术式均存在一定的局限性，并不适用于所有膀胱肿瘤，选择合适的患者和手术方式至关重要。另一方面，ERBT的学习曲线相对较长，仍需重视手术技术的标准化和规范性，特别是重视与病理科医生的合作，才能真正发挥ERBT的优势，为NMIBC患者提供精准化诊疗。