NLR 与前列腺癌发展和转移相关性的研究现状

朱 晨，惠新晨，张 群

（南京医科大学第一附属医院健康管理中心，江苏 南京 210029）

由于人口增长和人口老龄化，全球癌症发病率和死亡率快速增长。男性人群中前列腺癌（prostate cancer，PCa）发病率和死亡率分别列为第2 位、第5位，形势非常严峻[1]。自20 世纪80 年代以来，PSA一直用于前列腺癌的筛查，增加了前列腺癌的检出率，同时也导致过度诊断[2]，出现出血、感染、疼痛、损伤神经及男性功能障碍等。鉴于PSA 肿瘤特异性较差，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南也在探索新的分子标志物以提高诊断效能[3]。肿瘤的发生、发展往往伴随炎症反应，过度的炎性反应或慢性炎性反应与组织细胞癌变有关[4，5]，NLR 是一种较为敏感的炎症反应标志物，可作为多种肿瘤诊断、预后的预测指标[6-8]。本文就NLR 在前列腺癌中应用的研究现状予以综述。

1 NLR 与肿瘤的关系

1863 年，德国医学家Rudolf Virchow 提出炎症与肿瘤存在关联[9]。通过研究炎症反应在肿瘤中的作用机制，发现肿瘤炎症微环境可促进肿瘤血管生成、转移等[10]，可见炎症标志物在预测肿瘤的诊断、疗效监测及预后评估等方面是一个有用的生物指标。在Zheng R 等[11]的研究中证实了肿瘤的预后与炎症指标的特征性变化相关。高水平NLR 提示肿瘤细胞的炎性微环境有利于促进癌细胞的增殖和转移[12]，且中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）增高，与肿瘤术后复发风险、临床分期相关[13，14]。多项研究表明NLR 与肺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌等恶性肿瘤的发展与预后密切相关[15-18]，是多种恶性肿瘤预后的独立预测因素[19-20]。NLR 作为一种生物标志物有望引进肿瘤的预测模型中，将提高对恶性肿瘤的诊断率及预后评估。

2 NLR 在前列腺癌诊断中的预测价值

前列腺癌是男性生殖系统中最常见的恶性肿瘤，好发于50 岁以上，多数初诊的前列腺癌患者临床分期较晚，总体预后差。因此，重视对健康人群尤其是前列腺癌高危人群的筛查、早期诊断和治疗是提高我国前列腺癌患者总体生存率的主要手段。目前前列腺癌常用筛查方法有PSA、直肠指检、磁共振以及经直肠超声检查等。临床上以前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）0～4 ng/ml 为标准进行筛选，而PSA 处于4～10 ng/ml 者的前列腺癌风险仅占25%[21]，不难发现PSA 肿瘤特异性较差。因此对PSA 灰区人群的前列腺癌筛查具有更严峻的挑战性。

2015 年，Kawahara T 等[22]最早提出NLR 与前列腺癌活检结果有相关性，该研究共纳入810 例患者（PSA 4～10 ng/ml），357 例穿刺活检结果为前列腺癌，与非前列腺癌患者对比分析，NLR 差异有统计学意义，且高水平NLR 与前列腺癌发病风险呈正相关。随后有报告指出NLR 不仅可以在进行初次穿刺活检的男性中用作预测前列腺癌的生物标志物，对重复前列腺穿刺活检的也有预测诊断的作用[23]。有学者针对重复前列腺活检的人群进一步行动态NLR 分析（从第1 次活检到最后1 次活检的NLR 变化比率），ROC 曲线分析其最佳截断值1.097，AUC 0.712，联合PSA 标记物可以提高重复前列腺活检的预测诊断效能[24]。国内有报告对早期前列腺癌患者（120 例）进行回顾性研究，ROC 曲线下NLR 的灵敏度、特异度分别为79%、85%，AUC 为0.78，取最佳截断值2.75 联合PSA 检测有助于提高前列腺癌早期诊断的敏感性（85%）和特异性（83%）[25]。另有报道分析了NLR（最佳截断值2.11）和PSA 在前列腺癌中的筛查价值，提示两者联合在一定程度上可提高前列腺癌诊断的特异度（AUC 为0.899）[26]。该研究纳入前列腺增生比较NLR+PSA 将有助于避免不必要的有创操作。而另一项研究纳入前列腺癌20 例，前列腺增生25 例进行NLR 分析，结果显示两者之间NLR 差异无统计学意义[27]，可能与该研究样本量较少，尤其是前列腺癌患者的数量较少有关。最近一篇回顾性研究对172 例前列腺癌患者和126 例前列腺增生患者进行NLR 预测诊断的价值分析，结果提示NLR（最佳截断值3.08）有助于预测前列腺癌，灵敏度和特异度分别为64.5%和63.5%[28]。但该研究没有综合分析NLR 联合PSA 在前列腺癌患者的诊断效能。因此，NLR 在前列腺癌的诊断预测中具有一定的指导价值，可作为一项辅助检测，特别是对PSA 灰区的人群而言，NLR 将有助于节省医疗资源、避免过度诊疗。

3 NLR 在前列腺癌分期分级中的临床意义

在前列腺癌诊疗过程中，组织病理学诊断及分级非常重要。Gleason 评分系统（GS）与生物学行为和预后关联良好，是目前临床上常用的前列腺腺癌组织学分级的方法，也是制定前列腺癌治疗决策的重要参考指标[29]。林毅锋等[30]按GS 将180 例前列腺癌患者分为低危组（47 例）、中危组（61 例）和高危组（72 例），以2.8 为NLR 临界值，发现NLR 与不同危险度、肿瘤侵犯范围和血清PSA 水平均呈正相关，这提示NLR 可作为预测前列腺癌临床分期的有效指标。另有研究[31]纳入活检GS≤6 共161例前列腺癌患者，然后根据根治术后的病理结果分为中高危组（GS≥7）100 例和低危组（GS≤6）61例，同时对tPSA（total PSA）、NLR 以及tPSA+NLR进行分析，发现单变量Logistic 回归分析和多元Logistic 回归模型均提示治疗前高水平tPSA 和NLR 与GS 评分正相关（P＜0.05）。ROC 曲线下tPSA灵敏度较NLR 稍高（60% vs 42%），但NLR 特异度增高（88.5% vs 80.3%）。而tPSA+NLR 灵敏度较tPSA 和NLR 占优势（71.0%），能在活检结果评为GS≤6 的前列腺癌患者中检测出实际GS≥7 者。这提示NLR 联合tPSA 检测将有助于明确GS，制定精准的前列腺癌治疗决策，在一定程度上弥补因采样误差而导致的GS 误诊。

在临床上，有一部分具有治愈可能的局限性前列腺癌患者因担心治疗可能出现的副作用和并发症放弃主动治疗而选择严密随访，定期复查PSA、直肠指检、前列腺穿刺活检等，当出现疾病进展时再予以处理。一项回顾性研究分析比较了采取主动监测的260 例前列腺癌患者（GS≤6）的临床分期和最终的病理分期情况，计算NLR 最佳截断值1.8687，通过单变量分析和多变量分析均发现NLR与低危前列腺癌患者的GS 升级风险明显相关[32]。在Gokce MI 等[33]的报告中也指出NLR 可以预测低危前列腺癌的生化复发。基于NLR 与GS 之间的关系，这将有助于筛选出需要接受积极治疗的前列腺癌患者，同时制定个性化的随访方案，密切追踪患者各项生化指标，延长疾病无进展时间。

虽然PSA 是一种常用于前列腺癌诊断和疗效监测的标志物，具有较高的敏感性，但PSA 在诊断转移性前列腺癌中却表现出较低的特异性[34，35]，很难作为一个独立的诊断指标使用。结合NLR 在前列腺癌中的作用，未来可能与PSA 联合应用以提高诊断效能，对预测前列腺癌转移、GS 升级风险提供参考依据，同时可能为前列腺癌制定治疗决策提供帮助。

4 NLR 在前列腺癌预后中的应用价值

手术治疗作为恶性肿瘤常见局部治疗方法，对于早期肿瘤可以实现根治。而前列腺癌在初诊阶段，大部分已失去最佳治疗时机。基于NLR 是一种广泛应用的、具有代表性的全身炎症反应标志物，有研究指出在实施根治性前列腺切除术前计算NLR 值，可用于评估局限性前列腺癌的预后情况。当NLR 最佳截断值≥3，提示前列腺癌有侵袭性风险，手术方式需升级[36]，这可能有助于改善患者预后，延长总生存时间。

目前前列腺癌的药物治疗主要是内分泌治疗，在治疗过程中可能出现去势抵抗。这类型的前列腺癌患者往往预后不良且生存时间缩短。在武俊平等[37]及van Soest RJ 等[38]研究均显示，对于转移性激素抵抗性前列腺癌患者的预后可采用NLR 生物标志物进行预测。有学者对Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期共610 例进行去势治疗的前列腺癌患者进行回顾性研究，计算NLR 最佳截断值2.58，随访32 个月，结果显示高NLR 水平的前列腺癌患者早期出现去势抵抗的风险较低NLR 水平组明显升高，无去势抵抗生存时间较短[39]。另有研究对于接受恩杂鲁胺治疗的去势抵抗前列腺癌患者的资料进行多变量分析显示，NLR（最佳截断值2.14）是肿瘤特异性存活率和总生存时间的独立风险因素，可能是预测去势抵抗前列腺癌患者预后的一个有用的生物标志物[40]。在最近的一篇关于一线药物阿比特龙治疗去势抵抗前列腺癌的预后监测中，也提到治疗前NLR（最佳截断值3）与肿瘤患者无进展生存时间和总生存时间有显著的相关性[41]。近年来，基于系统性炎症的预后评分价值在大量的随机对照研究中得到证实，相信随着更多广泛深入的研究，炎症与癌变相互作用的病理生理机制会进一步明确。

5 总结与展望

前列腺癌是男性常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤，随着全球人口老龄化，前列腺癌发病率呈增加趋势。PSA 是应用最为广泛的前列腺癌筛查重要指标，但肿瘤特异性较差。炎症标志物在肿瘤发生发展中起重要作用，前列腺癌患者采用PSA 联合NLR 检测，可能有助于提高肿瘤诊断率、疗效评价和预后评估等。NLR 与肿瘤的关系为肿瘤高危人群筛查提供了新思路和新方法，有望引进到肿瘤预测模型。上述不同研究选取的最佳截断值不同，且样本量存在差异，未来仍需更严谨、更多样本的前瞻性研究来进一步确定NLR 最佳截断值的选定。