原发性开角型青光眼的危险因素及其治疗研究

范 虹

（天津市眼科医院综合眼科，天津 300240）

原发性开角型青光眼（primary open-angle glaucoma，POAG）是一种由于眼压升高而致视盘、视网膜神经纤维层损害、视野缺损的眼病，是不可逆性致盲性眼病之一[1]。该病病因不明，其主要特点是眼压升高，房角却始终是开放的。POAG 暂无明确预防方法，早期发现、早期治疗对改善患者预后具有重要意义。目前临床治疗POAF 的方法众多，首先药物治疗，当药物及激光治疗无法控制时，应选择手术治疗，小梁切除术是控制平均眼压、眼压峰值及眼压波动方面最有效的手段，也是POAG 的首选的滤过性手术[2]。近年来随着医学技术的不断发展，青光眼视神经保护剂的研究、基因治疗和干细胞治疗POAG已逐渐受到临床关注。本文就POAG 发病的危险因素及其治疗作一综述，以期望更好地指导临床诊断和治疗。

1 POAG 发病的危险因素

POAG 发病的危险因素包括全身性及眼部因素，眼部因素包括眼压及非眼压因素[3]，其中非眼压危险因素包括年龄、中央角膜厚度增厚（central corneal thickness，CCT）、视乳头出血、晶状体囊膜剥脱征、初始的青光眼严重程度及双眼患青光眼和视神经视盘结构等；其他因素包括高度近视、青光眼家族史、眼部低灌注压、心血管疾病、高血压、2 型糖尿病等血管或基因突变等。

眼压是POAG 主要的影响因素，降低眼压也是临床有效地延缓、控制青光眼视神经损害进展的主要因素。研究表明[4]，高眼压是青光眼患者视神经病变产生和进展的危险因素。制定靶眼压，进行降眼压治疗尤其是控制昼夜眼压波动对于阻止青光眼进展至关重要。靶眼压，即经临床医生评估青光眼进展速率不会影响患者生活质量的IOP 范围，其需要个体化，因此需监测POAG 的眼压波动规律，并根据病情发展进行调整。世界青光眼协会认为[5]，靶眼压的确定不能采用简单的计算公式得出，但可以通过简单确定和复杂确定2 个步骤加以确定。简单确定指早期POAG，治疗的靶眼压应较基础眼压下降25%～30%；进展期POAG 的靶眼压应在10～14 mmHg；极度进展期（包括近绝对期青光眼）POAG 的靶眼压范围应在6～10 mmHg。复杂确定是在简单确定的基础上综合考虑病情进展速度、患者预期寿命、对侧眼状态等情况作进一步调整[6]。

此外，眼压测量值受CCT 的影响较大，可导致眼压测量值在一定范围内变异[7]。采用压平眼压计测量眼球的眼压时，如果角膜中央厚度比平均值高，需要压平力大，则测量眼压偏高；反之，如角膜中央厚度比平均值薄，则所得眼压值就偏低，但目前尚无令人满意的标准化校正公式。陈小玲等[8]研究发现，CCT 值与眼压值呈正相关，当CCT 值每偏离正常10%，眼压的测量值误差约为1.3 mmHg。

POAG 与多种基因变异有关[9]，现已知25 染色体与POAG 有关，这个染色体有4 个基因突变已确认和POAG 发病有关，包括MYOC 基因（GLC1A）、OPTN 基因（GLC1E）、WDR36 基因（GLC1G)和NTF4基因（GLC1O)[10]。MYOC 基因是编码小梁网诱导糖皮质激素反应蛋白（TIGR）的基因。因TIGR 基因与编码肌球蛋白样蛋白（MYOC）的基因同源，故又称MYOC 基因。在MYOC/TIRG 基因中，C433R 突变一般在17～58 岁发病，可导致眼压高和视乳头大的杯/盘比[11]。另有研究发现[12]，MYOC 突变可导致小梁网细胞线粒体突变并导致细胞死亡。OPTN 其产物可与多种蛋白作用，包括、转录因子A 和RAB8（Ras 相关蛋白），并认为其与肿瘤坏死因子的信号传导过程有关，推测可能是利用细胞因子激活了凋亡过程[13]。目前该基因已先后从人类小梁网、非色素睫状上皮、视网膜、脑组织、肾上腺皮质、肝、胚胎、淋巴细胞、成纤维细胞中分离出来，其野生型OPTN 的作用可能与视神经保护和维持眼压有关，因而推测在青光眼的视神经病变中OPTN 蛋白的减少可能导致青光眼性视野缺损和视神经病变。研究表明[14-16]，POAG 患者会过度表达抗视神经和视网膜蛋白的自身抗体，如HSP60、HSP27 和HSP70 等，且患者体内补体C3、C1q 等[17,18]免疫复合物升高和免疫系统不正常激活提示POAG 有异常的免疫调节，其自身免疫反应和应激接到的免疫反应导致视神经的退行性改变。

2 POAG 的治疗

2.1 药物降眼压治疗 初始治疗应考虑药物治疗，初始单药物治疗可使IOP 较基线至少下降20%。对于大部分青光眼患者，首选使用前列腺素类（PGs）药物，其可通过增加葡萄膜巩膜途径房水引流来降低眼压[19]。如果单一用药眼压不能达到靶眼压时，应联合应用其他类降低眼压的药物。α2肾上腺素能受体激动剂（AIs）包括酒石酸溴莫尼定，其降压机制是通过抑制房水产生和促进葡萄膜巩膜。肾上腺素受体激动剂Dipiv efr im（地匹福林）是肾上腺与三甲基醋酰酯化反应所形成的前体药物，其脂溶性增加，在角膜中通过酯酶的水解作用转化成活性的肾上腺进入前房，继而通过兴奋受体减少房水生成及兴奋受体增加房水排出而发挥降压作用，亦可增加小梁网和葡萄膜巩膜途径的房水引流作用[20]。此外，局部滴用肾上腺素能受体阻滞剂也可通过减少房水生成来降低眼压。选择性肾上腺素能受体阻滞剂的降压略低非选择性β 肾上腺素能受体阻滞剂。局部用碳酸酐酶抑制剂（CAIs）是已知的有效的降眼压药物，近年来局部滴用的CAIs 制剂已应用于临床，大大减少CAIs 的全身副作用[21]，其可通过抑制碳酸酐酶Ⅱ同功酶抑制房水生成。CAIs 包括MK927、Sezolumide、Dorzolannide（Trusopt）、Brnzola-mielel（Azopt）以及噻吗心安和Dorzolamide 的合剂Cosopt，在选择药物时应注意适应证，避免不良反应。如果单一用药无法达到靶眼压，则需要联合用药进行治疗。

2.2 激光治疗 激光小梁成形术（selective laser Trabeculoplasty，SLT）也可用于POAG 初始治疗，李江等[22]研究结果显示，患者手术前昼夜眼压波动6.4 mmHg，术后眼压昼夜眼压波动3.2 mmHg，提示SLT 治疗原发性开角型青光眼可有效降低POAG 患者的平均眼内压及昼夜眼压波动。

2.3 手术治疗 当药物治疗难于达到目标眼压时，应选择手术治疗。小梁切除术因其降低眼压迅速、有效、成功率高，目前仍然是首选的滤过性手术。近年来无滤过泡的滤过性手术得到广泛关注和不断发展。黏弹物质小管切开术能很好地降低原发性开角型青光眼病人的眼压，且术中、术后并发症少，是治疗原发性开角型青光眼安全而有效的手术方法。Schlemm 管成形术是以黏小管切开术为基础发展起来的新型的安全有效的手术方法，Hopper AD 等[23]对127 眼POAG 患者实施Schlemm 管成形术，随访2年后，结果发现患者眼压从术前的（23.6±4.8）mmHg降到（16.0±4.2）mmHg，抗青光眼用药的种类从（1.9±0.8）种降到（0.8±0.5）种，仅有少数病例术后发生前房出血和眼压升高等并发症。小梁网分流装置植入，其手术方式有iStent 支架植入术和Eyepass 植入术。Graffi S 等[24]对48 例POAG 合并白内障的患者先行白内障超声乳化术，然后通过手术切口植入iStent支架，术后观察12 月，结果显示29 例患者眼压低于21 mmHg，但有一些并发症如前房出血、虹膜损伤等。近年来，还有Ex-PRESS 青光眼微型引流钉植入术、内路小梁切开术、前房-脉络膜上腔引流术、真空小梁成形术等，这些手术适用于早期和部分进展期青光眼，关于植入材料和术后晚期瘢痕化等问题有待于进一步探讨。

2.4 青光眼视神经保护剂 青光眼视神经损害最终将导致视力功能丧失，眼压升高是其最常见的危险因素，但有些患者在眼压正常后视功能仍继续受损，因此寻求一种既能降低眼压，又能提高视乳头血液灌注量阻止视网膜神经节细胞受损从而保护视神经的药物已在为国内外研究的热点。目前，通过调控视网膜胶质细胞的活性，发挥胶质细胞的多重作用[25]，诸如细胞因子与神经生长因子分泌等又是一个重要的研究方向。

2.5 基因治疗和干细胞治疗 目前已发现MMPs 和PG 合酶基因可降解细胞外基质成分，增加房水流出，还可增加葡萄膜-巩膜的房水流出，降低眼压。对于晚期青光眼患者，由于视网膜节细胞已大部分凋亡，干细胞替代治疗成为最具价值的潜在手段。国内已有报道通过转基因手段获得小鼠的多潜能干细胞，并通过添加细胞因子和转染Math5 的序贯诱导法，将多潜能干细胞定向诱导为早期视网膜神经节细胞[25]。然而，干细胞治疗要进入临床阶段，至少要解决视网膜神经元特异性连接和神经元功能恢复等问题，因此尚需临床进一步研究。

3 总结

POAG 作为一种不可逆的致盲性眼病，其发病机制仍在探索中，很多研究揭示POAG 的个体来源和环境来源等危险因素影响着POAG 的发病过程。随着医疗生物技术进步，利用全基因组关联研究对POAG 相关遗传因素的鉴定得到迅速发展，疾病及其内表型相关遗传因素的识别为研究者在细胞和分子机制上提供了新的方向。POAG 虽然是多因素作用的疾病，但随着检查方法和仪器设备的完善，相信日后可为POAG 患者带来更多有效的预防、诊断和治疗选择。