红细胞分布宽度在临床疾病诊疗中的研究进展

邵从军

红细胞是最常见的血细胞类型，其最主要的作用是通过循环系统将氧气从肺部运输到周围组织。哺乳动物的成熟红细胞没有细胞核，呈典型圆盘状，中央扁平色淡，并伴有哑铃形横截面和圆环形边缘。不同脊椎动物之间的红细胞体积变化较大。人类红细胞直径6～8 μm，厚度为2 μm，体积通常为80～100 fL。在特殊环境下，红细胞的体积会增大或减小。在某些疾病的发生过程中，红细胞大小发生改变，体积可膨胀至150 fL的球形（即大红细胞），也可缩小至60 fL，甚至更小（即小红细胞）。红细胞体积的异质性被认为是红细胞大小不均，用红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）表示，通过一个简单的方程被传统量化，其计算公式为红细胞体积的标准差（SD）除以平均红细胞体积（MCV）再乘以100%。近年来，在心血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、肿瘤等相关疾病中，RDW常作为反映疾病活动程度及预后的有效指标，RDW和疾病间的关系受到越来越多的重视。

1 RDW与心血管疾病 心血管疾病的发病率、死亡率随着人口老龄化的发展呈现日益增长的趋势，严重影响人类生活、威胁人类健康，但其发生、发展、转归的影响因素至今尚未明确，仍在不断的研究与探讨中。心血管疾病的发病与炎症相关，慢性炎症可干扰红细胞的生成与代谢，导致红细胞形态大小不等、异质性升高，且氧化应激、组织缺氧等障碍会进一步影响红细胞合成和代谢。近年来，在许多心血管疾病中，RDW多被作为患者不良状况的预测性生物标志物。

1.1 RDW和心肌梗死及冠状动脉疾病：WEI等[1]通过对2 078例疑似急性心肌梗死的胸痛患者（hs-cTnT＞14.0 ng/L）进行回顾性分析，发现RDW升高与潜在急性心肌梗死胸痛患者心肌损伤风险增高有明显的相关性，且RDW与超敏肌钙蛋白T亚单位（hs-cTnT）相关，依据RDW值对患者进行分组，运用受体工作特性曲线（ROC）进行分析评估，提示RDW可预测心肌损伤，且RDW具有较高的敏感性、特异性和阳性预测值。另有报道，RDW和GRACE风险评分在预测原发性经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者长期主要心脏不良事件（Mace）中广泛应用。对RDW水平和GRACE评分综合分析，发现RDW可能是STEMI患者行PCI术后判断心肌梗死和心脏死亡有价值的指标和独立预测因子[2]。Kaplan-Meier分析显示，RDW高（＞13.25%）和GRACE评分高（＞119.5）的患者心脏死亡风险最高（Log-Rankχ2=24.684，P＜0.001）。逯春鹏等[3]通过研究315例急性ST端抬高型心肌梗死（STEMI）患者RDW水平及其对临床长期预后的影响，发现RDW对STEMI的长期预后具有预测价值。其中高RDW组住院期间和随访3年时主要不良心血管事件发生率和病死率均高于低RDW组。

在回顾性研究中，赵凯等[4]分析了679例冠心病心绞痛患者行PCI术前、术后的RDW及其它实验室检测指标对发生对比剂肾病（CIN）的影响，Logistic回归分析发现，RDW水平是PCI术后发生CIN的影响因素，可作为该类患者发生CIN风险的有效指标。KURTUL等[5]调查研究了251例安装支架且接受过冠状动脉造影术的患者，发现有支架内再狭窄患者的RDW水平显著高于没有出现再狭窄的患者。在多变量分析中，RDW水平升高（＞13.75%）与支架内再狭窄的风险独立相关。因此，RDW值可作为患者支架安装后是否出现再狭窄风险的监测指标。

1.2 RDW与冠状动脉扩张：KESER等[6]调查研究发现，患有1型（弥漫性血管扩张2～3支）冠状动脉扩张（CAE）患者的RDW值明显高于其他型CAE。国内亦有学者研究表明[7]，高RDW值与CAE的严重程度相关，RDW值可以作为评估CAE疾病严重程度的有效指标。研究结果还显示RDW为CAE病变的独立危险因素之一，因此认为RDW与CAE病变程度显著相关。

1.3 RDW与心房颤动：心房颤动（简称房颤）是最常见的持续性心律失常。相关研究表明，房颤除了与冠心病、高血压病和心力衰竭等疾病密切相关，还与RDW值独立相关。LI等[8]通过对我国天津地区106 998例受试者进行RDW与房颤的关系研究，发现心房颤动患病风险值ORs（odds ratios，95%置信区间）在RDW增加的三分位数间分别为1.00、1.08（0.69, 1.67）和2.65 （1.75, 4.07）（P＜0.000 1），显示RDW值与房颤具有相关性。JURIN等[9]将579例房颤患者分为阵发性或持续性房颤（非永久性房颤）和长期或永久性房颤（永久性房颤）两组，随访21个月。在409例非永久性房颤患者中，左心房（LA）直径增加，RDW增加与病情进展有显著的独立相关性，提示RDW与LA大小均与房颤的进展独立相关。

1.4 RDW与动脉粥样化疾病：动脉粥样硬化疾病是由于脂质和复合糖类在血管壁上沉积、出血及血栓形成，进而纤维组织增生及钙质沉着，形成斑块堆积，导致血管僵硬和狭窄，产生动脉闭塞，严重时甚至出现完全闭塞。赵岩等[10]对200例急性脑梗死（acute ischemic stroke, AIS） 患者RDW水平与颈动脉粥样硬化斑块的稳定性和狭窄程度的关系进行分析，发现RDW水平在不稳定斑块组中明显高于稳定斑块组，且中重度狭窄组高于轻度狭窄组，差异具统计学意义。RDW可以作为一个独立危险因素应用于AIS患者颈动脉斑块稳定性的判定。ROC曲线分析显示，RDW诊断AIS患者颈动脉不稳定斑块的AUC为0.755，诊断颈动脉中重度狭窄的AUC为0.713，提示RDW有望成为评估颈动脉斑块稳定性的诊断指标。

1.5 RDW与静脉血栓栓塞：静脉血栓栓塞症（VTE）为癌症患者的主要并发症，发生率为4%～20%，并且是导致死亡的主要原因。REZENDE等[11]人将RDW值与静脉血栓发生的风险做了相关性研究，发现在调整年龄、性别、恶性肿瘤和复发病变后，RDW值和静脉血栓发生风险间呈现剂量-反应效应的关系，即RDW值越高，静脉血栓发生风险越大。张志忠等[12]报道了相似的观点，他们认为联合应用RDW和平均血小板体积（MPV）可早期评估静脉血栓症的发生。沈亚迪等[13]将RDW与血小板计数的比值（RPR）用于早期诊断下肢深静脉血栓形成（DVT）的临床研究，发现观察组患者RPR水平显著高于对照组。ROC曲线分析显示，以0.065 7为截点值，RPR诊断DVT的敏感性为83.67%，特异性为69.81%，AUC为0.864，显示RPR对DVT患者的病情程度具有较好的预测价值。

2 RDW与肾脏疾病 在慢性肾病（CKD）进展中缺乏促红细胞生成素，加上氧化应激、细胞内皮功能障碍等因素，这些都会导致RDW的异常，因而肾脏疾病患者易于发生贫血。研究表明，较高的RDW可以预测各种疾病的死亡率，包括慢性肾病（CKD）。YONEMOTO[14]研究了RDW与非透析依赖CKD（NDD-CKD）患者肾脏预后的关系，发现RDW升高与NDD-CKD患者较差的肾脏预后是独立相关的。多变量Cox回归分析显示，RDW较高的患者发生肾脏疾病不良结局的风险高于RDW较低的患者，故RDW可作为CKD进展的另一种预后指标。SOLAK[15]报道了RDW值升高和肾小球滤过率间呈现显著负相关。更有趣的是，在调整吸烟状况、糖尿病、甲状旁腺素、白蛋白和CRP后的逐步线性回归分析中，评估内皮依赖性血管数值发现RDW水平是内皮功能障碍的独立预测因子，因此RDW可以作为预测慢性肾脏疾病进展的指标。

3 RDW与肝脏疾病 RDW值不仅与心血管疾病和肾脏疾病有关，还与肝脏疾病密切相关。感染乙型肝炎病毒（HBV）时，机体对HBV产生免疫应答，释放炎症介质，影响红细胞生成、发育。发生肝脏疾病时，大量肝细胞坏死，导致肝脏储备维生素B12、叶酸、铁的功能下降，红细胞生成障碍。同时产生炎性细胞因子，导致机体氧化应激增加、红细胞碎片化、促红细胞生成素功能障碍，影响红细胞成熟。以上机制均是导致RDW异常的原因。

通过对RDW水平动态监测，将肝硬化与慢性乙型肝炎患者和不活跃的HBV携带者进行区分[16]。对288例慢性乙型肝炎（CHB）患者、100例慢性乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性患者（非活动携带者）、92例慢性乙型肝炎HBeAg阳性患者（免疫耐受）、272例HBV相关性肝硬化患者进行RDW检测发现，相对于健康对照组，肝硬化患者RDW明显升高。此外，HBeAg阳性CHB患者的RDW高于HBeAg阴性CHB患者。HBeAg阳性患者在抗病毒治疗后进行HBeAg血清转化，RDW降低。肝硬化患者RDW与总胆红素、Child-Pugh评分呈正相关，与白蛋白水平呈负相关[16]。

秦娇等[17]通过对245例乙肝相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者的临床症状及血常规、肝功能、肾功能、凝血象、HBV-DNA等检验指标进行单因素分析和二元Logistic回归分析发现，HBV-ACLF患者生存组的RDW明显低于死亡组。多变量分析中，RDW是HBV-ACLF患者短期死亡的独立危险因素，因此RDW可作为HBV-ACLF患者短期死亡的独立预测因子。

4 RDW与慢性阻塞性肺病 慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种长期以气流阻塞为特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿，主要由吸烟、空气污染和职业性暴露于工作场所的粉尘、化学物质及烟雾所致。患有COPD的病人具有较高的进展为社区获得性肺炎（CAP）的风险。近年来，有学者将RDW与COPD联系起来。COPD患者体内的炎症细胞因子诱导促红细胞生成素功能障碍，影响红细胞成熟，导致RDW异常。YANG等[18]人研究发现，COPD合并肺动脉高压（pulmonary Hypertension，PH）时，RDW水平较无PH患者升高，分别为15.10%±1.72%和13.70%±1.03%（P＜0.001）。RDW与BNP、肺动脉（PA）收缩压、升主动脉比值（PA∶A） 均呈正相关。RDW预测PH的AUC为14.65，敏感性为69.2%，特异性为82.8%。OZGUL等[19]回顾性研究了175例COPD的患者及210例健康人，发现COPD组RDW值明显高于对照组。COPD患者的RDW水平与CRP水平、右室功能障碍（RVD） 、心血管疾病风险（CVD）呈正相关，与白蛋白水平呈负相关。多变量Logistic回归分析表明，COPD患者RDW水平与CVD和RVD独立相关。并且在健康人群中，RDW与吸烟年限显著相关。以上均说明RDW值与COPD及其并发症存在直接关联。RDW的检测可以对COPD及其并发症进行预测。

5 RDW和糖尿病 糖尿病属于代谢性疾病，其发生是一个慢性炎症的过程。在其疾病的进展过程中产生炎症细胞因子，减弱红细胞生成素的活性，抑制红细胞成熟，致使无效红细胞生成，从而使不成熟红细胞进入血液循环，导致红细胞大小异常，从而引起RDW异常。

近年来，有研究报道RDW与糖尿病及其并发症之间存在关联。其中，糖尿病合并冠心病患者的血糖水平高于糖尿病组和对照组，且所有糖尿病患者的RDW水平与其血糖水平呈正相关。孙洁静等[20]指出RDW在糖尿病及其合并冠心病的患者中明显升高，可作为糖尿病病情严重程度和发生大血管并发症的判定指标。此外，RDW可作为预测糖尿病合并慢性心血管危险因素时全因死亡率和心血管并发症的指标[21]。MALANDRINO[22]指出，与最低四分位的个体相比，最高四分位的受试者更容易患至少一个糖尿病并发症。同时他预测在排除其他影响因素的情况下，RDW水平每增加1%，存在至少一个糖尿病并发症的机率增加21%。

6 RDW和癌症 肿瘤患者机体存在慢性炎症，且营养状况差，其微环境中的炎症因子可以促进肿瘤细胞的生长、侵袭、血管生成，并最终转移。机体内炎症可通过干扰红细胞膜导致红细胞的成熟障碍，诱导RDW异常。另外，肿瘤患者体内氧化应激增加，此状态可以降低红细胞存活率而使RDW增高。

在回顾性病例研究中，RIEDL[23]研究表明不同癌症患者的RDW值有显著差异，直肠癌和胃癌患者的RDW水平最高。同时，他还指出有转移实体瘤比局部实体瘤的患者具有较高的RDW水平。由此可见，RDW值与恶性肿瘤之间有显著联系。SHI等[24]回顾性分析211例中国结直肠癌患者和103例健康对照者中RDW与结直肠癌（colorectal cancer，CRC）临床参数的关系。在结直肠癌患者中，RDW明显升高，且与结直肠癌的肿瘤位置、组织学类型、T状态（而非N或M状态）和临床分期显著相关。RDW诊断CRC的敏感性为53.1%，特异性为77.7%。将RDW与CEA、CA199水平联合应用，可提高诊断准确性。另外，研究发现RDW可视为肿瘤患者预后不良的潜在预测因素。YAO等[25]回顾性研究了825例乳腺癌患者，通过分析RDW与乳腺癌患者长期预后的关系发现，与低RDW组相比，高RDW组肿瘤较大（肿瘤大小＞2 cm的发生率分别为60.7%和44.8%，P=0.013）。高RDW组淋巴结转移率高于低RDW组（62.1%和45.8%，P=0.000）。另外，RDW与肿瘤分期呈正相关。Kaplan-Meier分析表明RDW升高与无病生存期（DFS）和总生存期（OS）呈正相关，高RDW水平乳腺癌患者与较差的OS和DFS有关。通过以上研究发现，RDW值与肿瘤的类型、大小、组织学类型、分期、临床分型等存在相关性。

7 展望 RDW值是目前临床上广泛应用的检验指标，是血常规检查中的一项。此项指标检测具有简单易行、费用少、方便获取、可广泛开展等优点，因此在临床上具有很强的实用性。RDW值常被用于贫血的鉴别诊断，而近年来越来越多的证据表明RDW值与多种人类疾病及其并发症有关，更为重要的是与一般人群的总体死亡率相关。研究人员已普遍意识到，RDW仅局限于早期排查贫血的传统应用远远不够，而更应该拓展RDW的临床应用范围。RDW的增加反映了红细胞内稳态的变化，包括红细胞生成障碍、异常红细胞代谢和生存，这可能是由于体内各种各样的异常情况导致，包括端粒长度缩短、氧化应激、炎症、红细胞破碎、营养状况不良、高血压、血脂异常和促红细胞生成素异常等[26]。因此， RDW可反映一般健康状况、亚临床和临床疾病的状态，为预测各种常见急慢性疾病患者的预后提供有价值的信息。

综上所述，目前的研究认为RDW与临床多种疾病密切相关，但出现此种变化的机制尚不明确，贫血状态必然会对疾病产生不可否认的影响，炎症反应学说也多次被提出，只有进一步明确其内在机制才可能更好地指导临床工作。若RDW作为临床常见病、多发病的预后监测指标，无疑可以为临床工作提供更加简易的监测方式。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突