神经再生机制的研究进展

王立彬

(包头医学院第一附属医院神经外科,内蒙古 包头 014010)

神经损伤后再生，包括中枢神经和外周神经再生，是神经科学领域研究和治疗神经系统疾病的热点，然而神经再生的发生机理复杂，影响因素多样，很难从一个或者一种理论来解释和描述神经再生机制。本文通过总结近些年神经再生相关的研究进展，并从一些关键分子和信号通路角度分析神经再生的可能原因，为今后的实验研究阐明神经再生的详细机制提供一些理论基础。

1 神经的再生概述

神经再生主要是指神经突起，特别是轴突的再生。包括受损伤的神经元轴突生长，并与变性前的靶组织重新建立连接形成突触结构，恢复生理功能。其过程为损伤后未导致神经元胞体完全变性，通过近侧端形成生长锥，多条新芽沿着残留的神经管膜生长直至与原靶组织恢复突触联系。一般认为在新生儿出生前神经细胞从外胚层逐渐迁徙到脑组织的特定未成熟部位，通过分裂再生以及分化成为成熟的神经细胞，一旦损伤后无法再生。那么传统意义上的神经再生指的是周围神经轴突的再生。但动物实验研究也表明脑皮层的神经细胞也可以通过神经干细胞再生[1]。

2 功能细胞在神经再生中的作用

2.1神经再生中Schwann细胞的作用机制研究 施万细胞是为周围神经轴突提供髓鞘化的细胞，为轴突的生长延长和提供微环境起重要的作用 。胡凯耀团队[2]总结发现周围神经损伤后成熟的施万细胞开始去分化，向Schwann前体细胞阶段分化，其最明显的生物学特征就是高度可塑性，同巨噬细胞共同清理损伤后的细胞碎片，并能重返细胞周期，活跃增值，在细胞基膜下形成Bungner带，并分泌大量的神经再生所需的生长因子，从而为轴索损伤后再生提供理化的微环境。具体机制可能为以ERK/MAPK途径调控施万细胞的可塑性和髓鞘再生。现在研究明确的是：第一，神经调节蛋白1在该细胞发育和髓鞘形成过程中起重要作用，主要在两方面，轴突源性Neuregulin-1参与神经嵴谱系定向分化和刺激施万细胞增值的丝裂原；第二，内皮素对SCPs(Schwann前体细胞)起调节作用，使其向施万细胞的转化；第三，通过Notch信号通路使神经嵴细胞向神经胶质细胞的分化发育。此外，cAMP/PKA、P38/MAPK等都参与了Schwann的去分化调控，从而为周围神经损伤后轴索的再生提供微环境条件，促进神经再生[3]。

2.2巨噬细胞可能在心肌梗死后交感神经再生中起重要作用 当巨噬细胞围绕在神经损伤的周围时，立即释放细胞因子和神经营养因子，其能够存进交感神经轴突再生，闫素华教授研究团队殷洁博士发现[4]这可能与Notch信号通路的调控早期交感神经的重构有关。其应用Notch抑制剂DAPT抑制NICD和下游Hes1的上调，可以早期对巨噬细胞向M1型转化起到抑制作用，从而缓解交感神经在心肌梗死后的重构。另一方面证明巨噬细胞在神经重构和再生中起到一定的作用，而此作用可能通过神经营养因子和分泌的细胞因子对Notch通路起作用。

3 关键分子在神经再生中的作用

3.1分泌型磷蛋白1(SPP1)能够促进Schwann细胞的增值抑制其凋亡 我们知道施万细胞的分化发育和增值在周围神经损伤后再生中起非常重要的作用，其活跃度直接影响着神经轴突能否再生延长。崔树森教授团队研究发现SPP1能够促进施万细胞增值抑制其凋亡，其机制可能SPP1通过胞膜的CD44和ανβ活化PKCα等信号促进施万细胞增殖抑制其凋亡，具体通过PKCα-ERK通路增殖，还可以通过PKCα-Bcl2/Bax-cleaved Caspase-3/Caspase-3抑制凋亡[5-6]。

3.2TNC(tenascin-C)在周围神经损伤后再生过程中的核心调控地位 顾晓松于彬教授团队的张占虎博士[7]通过研究大鼠坐骨神经损伤模型发现坐骨神经损伤的近侧端会在4天后持续高水平表达TNC，而且利用免疫荧光技术发现成纤维细胞在此高表达了TNC，并进一步证实成纤维细胞在施万细胞的迁移增殖中通过TNC发挥重要作用。

3.3CNTF(睫状神经营养因子)、Slit2对神经损伤修复有显著作用 谢立信教授团队中的田乐博士[8]通过制造糖尿病小鼠模型发现CNTF和Slit2(神经轴突导向因子)对角膜及神经损伤具有修复作用，人为给模型小鼠增加CNTF含量，之后研究发现其能够促进角膜干细胞活化，Slit2可以显著的有利于三叉神经节细胞的轴突生长，可能是通过Akt和STAT3通路；Slit2通过EGFR、ERK、β-catenin信号通路的作用发挥作用。因此，CNTF和Slit2有神经保护作用和修复作用，其可能具有促进小鼠神经丛密度的增加和三叉神经节细胞轴突的生长的作用。

4 信号通路与神经再生的关系

4.1耳蜗神经的施万细胞经Wnt信号通路配体(Wnt1)调控神经干细胞向神经元的分化 何亚博士[9]等利用动物模型的耳蜗损伤，通过免疫荧光方法和PCR技术发现Wnt1在神经元分化中起重要作用，其共培养的施万细胞和神经干细胞中分化为MAP2(+)的神经元数量明显增多，并且又能通过通道抑制剂DKK1抑制，从而证明施万细胞非常有可能通过Wnt1配体来影响神经元的分化。这项研究证明：第一，Wnt信号通路在神经干细胞向神经元的分化调控中起重要作用；第二，在神经再生中施万细胞可能参与了再生微环境的构建。

4.2瞬时感受器电位香草素受体亚家族IV(TRPV4)在成年海马齿状回神经再生中起重要作用 TRPV4通过ERK和p38MAPK信号通路促进成年海马齿状回神经干细胞的增殖，期间可能涉及到CDK2、CDK6和cyclin E1、cyclinA2等蛋白的表达来提高Rb的磷酸化水平，加速细胞周期增殖。另外，TRPV4对成年小鼠海马齿状回新生神经元突起的生长起抑制作用，可能通过激活AMPK下调Akt信号通路实现，说明TRPK4不仅调控神经元的增殖，还能影响其成熟分化[10]。

5 展望

神经再生过程及机制错综复杂，涉及多个过程及分子机制、调节机制以及信号通路，每个过程都有分子蛋白等的参与，既往认为神经再生只发生在周围神经的轴突范围，中枢神经及轴突损伤、周围神经元的损伤不能够再生，但通过近年的研究发现中枢神经的再生已不是不可能，如TRPV4在成年海马齿状回神经再生中的作用。相信未来通过对神经再生的分子的、信号通路的、微环境影响因子的研究以及在神经损伤修复中具有优势的动物的研究中一定能够有所突破造福人类。