周围神经损伤与再生中施万细胞可塑性的研究进展

蔺海燕 刘 芳 许家军 黄 超 张志英 杨向群

（海军军医大学人体解剖学教研室，上海 200433）

周围神经主要由神经元的轴突和包绕轴突的施万细胞组成。施万细胞是周围神经中的胶质细胞，对神经有支持、营养和保护的功能。周围神经轴突损伤后，施万细胞迅速被激活并呈现可塑性，细胞形态发生改变并进行细胞重编程，施万细胞的这种变化对促进神经元存活、受损轴突的崩解、髓鞘碎片清除、引导再生轴突的生长等促进周围神经再生方面具有十分重要的作用。本文将对施万细胞可塑性在周围神经再生中作用的研究新进展进行综述。

1 周围神经中施万细胞的分型及特性

周围神经中施万细胞按其分布区域和特定功能，主要有分布于周围神经根、干和神经末梢的成髓鞘（myelinating Schwann cells，mSC）和不成髓鞘（nonmyelinating Schwann cells，nmSC）施万细胞以及分布于突触周围的施万细胞（terminal Schwann cells，tSC）3种类型。周围神经干中分布的胶质细胞以mSC居多，主要分布在较大直径（>1 µm）的轴突周围，并以1∶1的配比形成致密髓鞘，以保证神经干动作电位的快速跳跃式传导[1-3]；次之为nmSC，nmSC可对小直径轴突提供机械支持以保证其完整性[4]，一个nmSC可同时包绕几个较小直径轴突，形成Remak bundle，其特性尚有待进一步探讨[5]；tSC主要分布于神经肌肉接头处，在再生轴突神经肌肉接头形成的过程中展现可塑性，以保证再生轴突能够重新到达神经损伤之前的突触位点，为再生轴突神经肌肉接头形成所必需的细胞[6-11]。

2 施万细胞可塑性与神经变性和再生

周围神经损伤后，远侧段神经中mSC和nmSC的形态转变为长而多分支样，称为修复样施万细胞，修复样施万细胞能缩短再髓鞘化时间，以促进神经再生，并且神经再生完成后修复样施万细胞又转变为其原有形态[12]。

神经损伤后，远侧段神经发生Wallerian变性，轴突运输中断，轴突、髓鞘崩解为片段和碎屑，这些髓鞘碎片形成抑制轴突再生的微环境。此时，部分具有选择性吞噬能力的施万细胞，通过胞质中双层膜状结构的吞噬泡吞噬细胞内髓鞘碎片，并与溶酶体融合而使其降解，这一过程在神经损伤早期可以抑制受损神经中髓鞘蛋白和脂质的崩解[13]；随后，细胞外髓鞘碎片被施万细胞和迁移来的巨噬细胞清除，并且已经证实这一过程是由受体介导，据报道，TAM家族中Axl和Mertk在髓鞘碎片清除的过程中起重要作用[14]。此外，这些修复样施万细胞在髓鞘清除的巅峰时期可表达多种生长因子和趋化因子如巨噬细胞趋化蛋白1（macrophage chemoattractant protein-1，MCP-1）、胶质细胞源性神经营养因子（glial cell derived neurotrophie factor，GDNF）、白细胞介素-6 （interleukin-6，IL-6）和白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF），这些因子可有利于M1和M2型巨噬细胞的募集，以减轻神经损伤后的炎症反应而促进神经再生[15-18]。

正常生理状态下，mSC、nmSC和tSC均保持较高的稳定性和较低的细胞更新速率[3]，但周围神经损伤后，施万细胞，尤其是mSC，发生增殖，呈现可塑性而转变为修复样形态[19-20]；这些修复样/去分化施万细胞增殖、分泌细胞活性和趋化因子以及神经营养因子，并形成Büngner带，引导神经再生，为再生轴突提供结构和功能支持，创造适宜再生的微环境，引导再生轴突长入远侧段神经[21-23]。神经肌接头处的tSC可引导再生轴突到达其正确的支配位点[24]。轴突再生完成后，修复样施万细胞退出细胞周期，再次分化为mSC和nmSC，以支持修复后神经功能的完全恢复。

3 施万细胞可塑性的调控因素

3.1 调控施万细胞可塑性的信号通路

周围神经损伤后，细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）p38MAPK和c-jun N端激酶（c-jun N-terminal kinase，JNK）通路均迅速被激活[25-27]。据报道，ERK信号通路是启动施万细胞去分化/转分化的关键信号通路[26]，受损周围神经中施万细胞增殖、去分化等一系列变化均伴随ERK通路的高度激活[26，28]；在正常周围神经中持续激活ERK通路可导致脱髓鞘和诱发炎症反应，研究表明，在中枢和周围神经系统中，ERK通路对髓鞘化和髓鞘的形成非常重要[29-31]；周围神经损伤后，p38MAPK可调节施万细胞的伸长和在轴突周围的排列，以满足髓鞘形成的需要[32]，上调转录因子c-Jun的表达可促使施万细胞的脱髓鞘作用并使施万细胞转分化为修复样形态[33]；另有报道，转录因子Krox-20促进受损神经的髓鞘化，并可抑制Notch，而Krox-20对Notch的抑制作用恰为周围神经及时开始髓鞘化所必须，且已证实c-Jun可被转录因子Krox-20下调[34]。综上，推测转录因子Krox-20促进受损神经的髓鞘化作用是通过抑制Notch和c-Jun来调节，并影响施万细胞的状态和成髓鞘能力。此外，已证实JNK通路是通过激活c-Jun和一些因子如GDNF和p75NTR的表达调节施万细胞对周围神经的修复作用[35]。

Notch作为跨膜受体蛋白，其胞内段Notch intracellular domain（NICD）是核转录因子的调节剂，也是决定一个细胞是否发挥Notch信号通路作用的可靠因子[36，37]。神经受损后，NICD的表达快速升高，致使周围神经快速脱髓鞘，但若抑制NICD的表达，受损神经的脱髓鞘进程也减慢；在未受损神经中，激活Notch，可诱导快速的脱髓鞘[38]。研究表明，Notch信号通路的激活剂jagged1/FC可激活施万细胞中NICD的表达，并检测到NGF和BDNF等神经营养因子的表达升高和受损神经功能的恢复效果提高，虽未给出明确的机制，但说明神经受损后施万细胞中NICD高表达更有利于神经再生[39]。

周围神经受损后，施万细胞发生形态改变，转变成更具可塑性的未成熟状态，施万细胞由成髓鞘作用转变为分泌神经营养因子促神经再生的修复样形态。在施万细胞未成熟状态或修复样形态的转化与保持上，Notch通过调控转录因子AP2α、S100β蛋白和脂抗原O4促进施万细胞前体细胞向施万细胞的转化，这一转化过程与NICD的高表达有直接关系[40]。施万细胞中STAT3的激活可保持施万细胞的修复样形态并保证其稳定分泌再生支持因子如GDNF和BDNF等[41]。c-Jun被认为是施万细胞保持修复样形态的调节剂[42]。由上可见，c-Jun和Notch是施万细胞修复样状态的保持及施万细胞成髓鞘能力的2个关键分子。

3.2 神经桥的形成过程中施万细胞可塑性的调控

压榨伤等周围神经损伤后，包绕轴突的基膜层保持完整，通常可以实现成功的轴突再生和神经再支配；神经缺损等严重周围神经损伤后，轴突周围的基膜层被破坏，这严重影响神经再生的效果；若要实现神经的成功再生，需要再生轴突形成神经桥连接神经近、远侧两断端。通过调控成纤维细胞与修复样施万细胞之间的EphrinB/EphB2通路和修复样施万细胞中N-钙黏着蛋白的重新定位，可调控神经桥的形成[43]。

成纤维细胞是神经内膜、神经束膜和神经外膜的主要成分，除此之外，还存在血管内皮细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等。神经损伤后，修复样施万细胞在神经断端聚集，并与在伤区聚集的成纤维细胞直接接触，EphrinB/EphB2通过Sox2的表达来筛选施万细胞，并引导施万细胞形成细胞索引导再生轴突穿过伤区[43-45]，形成神经桥。进一步研究表明，在迁移的施万细胞形成神经桥的过程中，Sox2可调节其中Robol受体的表达，而位于神经桥最外层的巨噬细胞可分泌高水平的Slit3配体，Slit3-Robol的相互作用对再生轴突的生长方向具有负性调节作用[46，47]。另有实验表明，神经桥内巨噬细胞通过释放VEGF-A启动新血管的形成，在神经桥的形成过程中，这些新血管为施万细胞的迁移提供结构支持并引导再生轴突沿其生长[48]。

4 展望

周围神经损伤后，远侧段神经发生Wallerian变性，轴突运输中断，轴突、髓鞘崩解，施万细胞开启重编程，可塑性增强而呈现去分化状态的修复样形态，功能上以分泌多种神经营养因子代替成髓鞘，从而创造了有利于神经再生的微环境。通过回顾总结文献，我们发现在此过程中，c-Jun和Notch是调控施万细胞成髓鞘作用和施万细胞修复样形态转变的2个重要的靶点；在修复受损周围神经时，修复样施万细胞与巨噬细胞和成纤维细胞之间的相互作用在引导再生轴突的生长过程中有重要作用，如Sox2与Slit3-Robol和VEGF-A的相互作用对引导缺损神经中神经桥的形成有重要作用。