脊柱关节炎相关性葡萄膜炎的诊治进展

李璐 赵潺 刘金晶 郑文洁

脊柱关节炎(SpA)是一组以炎性腰背痛为主要临床表现，以脊柱、外周关节和关节组织炎症为特点的慢性全身炎症性疾病，包括强直性脊柱炎、银屑病关节炎、炎症性肠病性关节炎、反应性关节炎和外周型脊柱关节炎。SpA可出现关节外表现，如眼部受累、银屑病、炎症性肠病和实质脏器受累等。任何类型SpA均可出现眼部受累，约有1/3表现为葡萄膜炎，葡萄膜炎也是SpA最常见的关节外表现[1]。SpA的脊柱关节症状多在葡萄膜炎表现前出现，然而葡萄膜炎往往成为引起医患双方关注的首要脏器损伤。葡萄膜包括虹膜、睫状体和脉络膜，葡萄膜炎根据累及的解剖结构分为前、中、后和全葡萄膜炎。其中，单侧急性前葡萄膜炎(AAU)是SpA相关眼部炎症中最为常见的类型，约占60%～90%[2]，约50%患者可能出现病情反复[3]。其他眼部表现也可出现，如后葡萄膜炎、巩膜外层炎、巩膜炎和角膜炎等。由于目前循证医学证据相对较少，难治性人类白细胞抗原(HLA)-B27或SpA相关AAU仍是眼科和风湿免疫科医生面临的重大挑战。

一、临床表现

SpA相关性AAU以急性发作的虹膜和睫状体炎症为特点，强直性脊柱炎和反应性关节炎患者更易出现典型AAU，常单眼发作，部分患者为双眼交替发作；银屑病关节炎或炎症性肠病关节炎可出现非典型表现，包括双侧发作、隐匿起病、慢性病程、非前葡萄膜炎(如中间型葡萄膜炎等)[4-5]。SpA相关性AAU多易复发，发作间期从数周至数年不等。一般在起病早期复发较为频繁，随着病程延长复发频率降低[6]。前房积脓、红细胞沉降率升高和男性是经常复发的高危因素[7]。

AAU典型临床表现为前驱期仅出现局部感觉异常，随后可因睫状肌痉挛、眼前房炎症而出现畏光和眼部突然疼痛，伴角膜缘充血、瞳孔缩小、视物模糊，视力损伤程度存在个体差异[2]。血液-虹膜屏障严重破坏可导致白细胞直接在前房沉积，引起前房积脓。详细的散瞳眼部检查一般可确定葡萄膜炎解剖类型并对前房炎症水平分级，少数情况下需行眼底荧光素血管造影、眼部B超等辅助检查。部分AAU患者可在裂隙灯下直接观察到纤维蛋白渗出、虹膜与晶状体粘连等并发症。由于眼内释放前列腺素等原因，一般SpA相关AAU急性发作期的眼内压较对侧眼降低，有助于和病毒性前葡萄膜炎等鉴别。但少数SpA相关性AAU可因瞳孔闭锁、睫状体和小梁网炎症导致房水流出受阻，局部皮质类固醇类药物的不良反应等原因引起眼内压升高[8]。虽然SpA患者眼内炎症主要发生在眼前段，但由于免疫介质扩散等因素，眼后段也可受累。初次发作AAU的患者即可出现眼后段受累，可因黄斑水肿引起视力下降、视物变形等症状。光学相干断层扫描是一种非接触式无创检查技术，可对眼后段进行体内成像，对黄斑水肿等眼后段病变可实现快速诊断和随访。

HLA-B27是与AAU最相关的遗传标志物。HLA-B27阳性者发生AAU的风险增加3.8倍[9]。HLA-B27相关葡萄膜炎可作为孤立眼病，也可与SpA相关。HLA-B27阳性葡萄膜炎患者较阴性患者起病更早(32～35岁比39～48岁)，男性占比更高(1.5～2.5∶1比1∶1)，更易表现为急性发作，眼部并发症更常见[5]。高达31%的HLA-B27相关葡萄膜炎患者中可检测到后段受累，包括乳头炎和视网膜血管炎[10]。Yang等[11]对HLA-B27阳性的AAU患者分组研究发现，与非强直性脊柱炎患者比较，合并强直性脊柱炎的患者更易出现双眼受累、纤维蛋白渗出、虹膜和晶状体粘连及继发性青光眼，且视力预后更差。

二、早期筛查

早期诊断是影响SpA相关性葡萄膜炎预后的重要因素[12],可提高疗效，延缓结构损伤进程，避免视力下降和复发性/慢性眼炎并发症[13]。虽然SpA相关AAU患眼长期预后良好，但约40%的AAU患者存在未诊断的SpA,且合并葡萄膜炎的SpA患者较无葡萄膜炎患者存在明显诊断延迟[14]。因此，对AAU患者筛查SpA/HLA-B27，早期诊断潜在的SpA，对改善预后至关重要。对C反应蛋白水平升高、男性、45岁前出现慢性背痛或关节痛、银屑病等因素的AAU患者，应建议其至风湿免疫科就诊，对潜在SpA早期筛查及诊断[15-16]。

三、治疗

SpA相关葡萄膜炎的治疗以快速控制眼部炎症为目标，并发葡萄膜炎的SpA患者应由眼科和风湿免疫科医生共同决策，根据眼部表现严重程度、是否存在并发症及系统性疾病的严重程度进行个体化治疗。

SpA相关AAU的治疗包括急性发作的处理和预防复发。在AAU急性发作期，局部糖皮质激素为一线治疗药物，但若炎症严重，则可能需要用眼周或全身糖皮质激素积极治疗。对于反复发作或因慢性葡萄膜炎需要使用全身糖皮质激素或频繁使用眼周糖皮质激素治疗的患者，宜使用改善病情的抗风湿药(DMARDs)和生物制剂，可尽快控制炎症，减少葡萄膜炎复发。

1.局部治疗：大多数AAU患者局部使用糖皮质激素即可快速控制炎症。局部给药方式包括糖皮质激素滴眼、眶周、结膜下或玻璃体内注射[17]。

2.全身治疗

(1)糖皮质激素：眼后段受累、双侧受累或局部治疗无效的复杂葡萄膜炎患者，需全身应用糖皮质激素，通常为1 mg·kg-1·d-1(醋酸泼尼松当量)，6～12周内逐渐减量[18]。长期或反复的局部或全身糖皮质激素治疗，需注意药物相关不良反应，尤其是对眼部的特异性影响，如高眼压、白内障和青光眼[19]。

(2)非甾体抗炎药：非甾体抗炎药是中轴型脊柱关节炎的一线治疗药物，但目前有关非甾体抗炎药治疗AAU仅有少数研究，主要用于局部滴眼治疗。葡萄膜囊性黄斑水肿(CME)是非感染性葡萄膜炎视力丧失的主要原因，对281例多种病因CME患者的回顾性研究结果显示，应用0.1%的奈帕芬钠后，视力和中央黄斑厚度均有改善，尤其是HLA-B27相关和特发性前葡萄膜炎，但其差异尚无统计学意义，其疗效仍需进一步证实[20]。

(3)DMARDs：复发性、难治性葡萄膜炎的治疗关键是控制原发疾病，当局部治疗效果不佳时，DMARSs常与口服糖皮质激素联合，以减少糖皮质激素用量。目前，由于DMARDs治疗葡萄膜炎的证据等级较低，起效时间较长(8～12周)，以及生物制剂的普及，除柳氮磺吡啶和甲氨蝶呤外，其他DMARDs较少用于治疗SpA相关性葡萄膜炎。一项纳入22例患者的随机对照研究结果显示，柳氮磺吡啶可降低强直性脊柱炎相关性AAU复发频率和严重程度[21]。甲氨蝶呤也可减少葡萄膜炎复发[22]。硫唑嘌呤和环孢素A可有效控制非感染性前葡萄膜炎，并减少糖皮质激素用量[23]，吗替麦考酚酯与甲氨蝶呤在针对非感染性葡萄膜炎的非劣效研究中疗效相当[24]，但在SpA相关葡萄膜炎尚缺乏证据。

(4)生物制剂：对于中轴型脊柱关节炎型SpA，如使用两种非甾体抗炎药4周及以上，原发病病情仍然活动，则应考虑使用生物制剂[25]。目前具有治疗SpA疗效证据的生物制剂包括肿瘤坏死因子(TNF)-α抑制剂(TNFi)、白细胞介素(IL)抑制剂、Janus激酶(JAK)抑制剂、B淋巴细胞抑制剂和T淋巴细胞抑制剂。此类药物的应用有助于减少SpA相关性葡萄膜炎复发，尤其是控制眼后段炎症。

TNF-α在葡萄膜炎发病过程中至关重要，通过促进白细胞趋化和树突状细胞抗原呈递，激活巨噬细胞和T淋巴细胞等促进炎症发展，导致组织损伤。TNFi包括单克隆抗体[阿达木单抗(adalimumab)、英夫利昔单抗(infliximab)、戈利木单抗(golimumab)]、与聚乙二醇偶联的单克隆抗体Fab段赛妥珠单抗(certolizumab)及融合蛋白依那西普(eternacept)。多项回顾性研究结果显示，TNF-α单克隆抗体可有效治疗SpA相关性AAU急性发作，并预防复发，故2019年美国风湿病学会推荐中轴型脊柱关节炎相关性葡萄膜炎治疗首选TNF-α单克隆抗体[26]，但各类TNFi对葡萄膜炎的疗效尚缺少头对头的研究。

阿达木单抗是目前唯一被美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准用于非感染性葡萄膜炎二线治疗的TNFi，其证据来源于成人严重中、后和全葡萄膜炎的多中心随机对照研究[27-29]，但其中并无关于SpA相关性葡萄膜炎的亚型数据。2019年幼年特发性关节炎(JIA)相关性葡萄膜炎治疗指南推荐使用TNF-α单克隆抗体(阿达木单抗或英夫利昔单抗)作为严重慢性活动性前葡萄膜炎和危及视力相关并发症的一线治疗[30]。随机临床试验证明，阿达木单抗可减少51%的SpA相关性葡萄膜炎发作[31]，其联合甲氨蝶呤可有效减少JIA相关的葡萄膜炎复发[32]。除成功用于控制白塞综合征、炎症性肠病和JIA相关性葡萄膜炎及迅速控制中重度特发性视网膜血管炎和视盘炎症外，英夫利昔单抗在回顾性和小型前瞻性研究中显示也能减少难治性SpA相关葡萄膜炎活动，保存患眼视力[33-34]。一项戈利木单抗治疗强直性脊柱炎相关性葡萄膜炎的多中心真实世界研究中，AAU发生率由11.1/100人·年降至2.2 /100人·年[35]。在回顾性和前瞻性随机对照研究中，赛妥珠单抗治疗的SpA患者葡萄膜炎的复发明显减少，急性发作时间更短，复发率与其他TNFi相当[36-37]。依那西普是SpA的治疗选择之一，可有效改善葡萄膜炎[38]，但在减少SpA相关AAU复发方面，英夫利昔单抗较依那西普有一定优势[34]，且真实世界研究提示依那西普可能增加葡萄膜炎复发风险，故不推荐用于治疗SpA相关性葡萄膜炎[39]。

此外，针对HLA-B27阳性强直性脊柱炎相关性葡萄膜炎的回顾性研究发现，延长阿达木单抗、英夫利昔单抗和依那西普的用药间隔仍可减少葡萄膜炎复发[38]，因此对于已实现长期有效控制的SpA相关性葡萄膜炎患者，适当延长维持治疗的用药周期可能达到“最小控制剂量”的风湿病用药目标，但需要证据级别更高的临床研究对延长用药间隔的方案进行探索。

苏金单抗(secukinumab)是IL-17A单克隆抗体，是首个被批准用于治疗强直性脊柱炎和银屑病关节炎的非TNF-α抗体[25,40]，活动性炎症性肠病患者应避免使用苏金单抗。在3项随机对照研究中，苏金单抗对非感染性葡萄膜炎的疗效未达到主要终点[41]，但在最近结束的一项针对危及视力的葡萄膜炎的前瞻性非随机研究(STAR研究，NCT02911116)中，6例受试者均达到苏金单抗治疗16周主要终点。

托珠单抗(tocilizumab)、卡那单抗(kanakinumab)和乌司奴单抗(ustekinumab)治疗SpA相关葡萄膜炎的疗效仅见于小样本量研究和个案报道，但其临床安全性及疗效仍需深入研究。托珠单抗是IL-6受体单克隆抗体，相关研究发现，25例TNFi治疗无效的JIA相关性葡萄膜炎患者应用托珠单抗，76%的患者在随访12个月达到葡萄膜炎完全缓解[42]。卡纳单抗是IL-1β单克隆抗体，成功治疗了2例JIA相关危及视力的葡萄膜炎[43]。乌司奴单抗是阻断IL-12/ IL-23通路的单克隆抗体，被批准用于治疗银屑病关节炎和中重度克罗恩病，在个案报道中成功治疗银屑病关节炎相关葡萄膜炎[44]和炎症性肠病相关葡萄膜炎[45]。

JAK抑制剂是靶向Ⅰ型和Ⅱ型细胞因子受体胞内信号传导途径的小分子化合物，对中轴型脊柱关节炎有效，但其对中轴型脊柱关节炎相关葡萄膜炎疗效的研究较少。托法替布可抑制JAK1和JAK3的活性，巴瑞替尼可抑制JAK1和JAK2的活性。4例对至少两种生物制剂治疗无效的JIA相关葡萄膜炎患者应用托法替布和巴瑞替尼效果良好[46]，托法替布治疗复发性白塞综合征相关葡萄膜炎也有效[47]，但JAK抑制剂对葡萄膜炎的疗效需大规模研究证实。

利妥昔单抗(rituximab)是B淋巴细胞单克隆抗体。8例对1种及以上生物制剂反应不佳的难治性JIA相关葡萄炎患者应用利妥昔单抗后，所有患者眼部炎症均好转[48]。阿巴西普(abatacept)可结合抗原提呈细胞的CD80/CD86分子，抑制T淋巴细胞活化，对葡萄膜炎的疗效存在争议。对31例JIA相关性葡萄膜炎患者的回顾性研究结果显示，阿巴西普可减少葡萄膜炎复发，包括对TNFi无效的病例[49]。但在另外一项21例难治性JIA相关性葡萄膜炎研究中，仍有72.7%的患者复发[50]。因此，阿巴西普对SpA相关性葡萄膜炎的疗效仍需深入探索。

四、小结

葡萄膜炎是SpA常见的关节外表现，其中AAU最为常见，以单眼受累、突然发作、畏光、视物模糊为典型临床表现，少数亦可表现为中、后葡萄膜炎甚至全葡萄膜炎，影响患眼功能，降低患者生活质量。葡萄膜炎患者应早期筛查，及时诊断潜在的SpA。SpA相关性葡萄膜炎的治疗需眼科专家和风湿免疫科专家密切合作，大部分患者局部糖皮质激素治疗有效，但复发性、难治性患者则需全身糖皮质激素、DMARDS或生物制剂治疗。目前生物制剂类型种类较多，但仍应首选TNF-α单克隆抗体，其他新型生物制剂的疗效仍需大规模深入研究。