菲达替尼治疗骨髓纤维化的研究进展

习琴 张秀莲

骨髓纤维化(MF)是一种慢性骨髓增殖性肿瘤，其特征为贫血、脾大、全身症状(乏力、盗汗、体重减轻、发热、骨痛等)、骨髓纤维化和生存期短[1]。常规治疗药物如免疫调节剂、促红细胞生成素、细胞毒性药物等只能改善患者的症状，不能阻止病情进展。异基因造血干细胞移植仍是唯一可能治愈MF的手段，却由于移植相关死亡风险较高限制了其在临床中的实际应用。近年来，随着JAK2V617F基因突变的发现，针对该突变的JAK抑制剂成为研究热点，芦可替尼是首个批准应用于临床的JAK家族抑制剂，显示出较好的缩脾及改善MF相关症状的疗效，且较常规药物可显著延长患者的总生存期，但仍有部分患者由于耐药/不耐受中断治疗，促使以芦可替尼为基础的联合用药方案及其他治疗MF的靶向药物仍在不断探索[2-4]。菲达替尼(fedratinib)是继芦可替尼后第2个获批治疗MF的JAK家族抑制剂，在缩脾、改善MF相关全身症状等方面具有良好效果，亦对芦可替尼耐药/不耐受的MF患者有效，该药于2019年8月16日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗成人中危-2或高危原发性或继发性MF，为此类患者带来了新的治疗选择。本文对菲达替尼的作用机制、临床应用、不良反应等方面作一综述。

一、菲达替尼的作用机制

MF中超过60%的患者存在JAK2V617F基因突变[5-6]，该突变是发生在JAK2基因14号外显子的鸟嘌呤突变为胸腺嘧啶，导致其假激酶结构域617位点的缬氨酸被苯丙氨酸取代，使JAK2激活表达，从而导致其下游的信号传导与转录激活因子(STAT)持续磷酸化，使造血祖细胞在缺乏促造血因子的情况下仍能持续增殖[7]，在JAK2V617F突变阴性的MF患者中，也证实存在JAK-STAT通路的异常活化[8]。靶向药物JAK2抑制剂可以抑制失调的JAK-STAT信号通路，且针对JAK家族其他成员(包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)及其他酪氨酸激酶有重叠活性，对JAK2阳性和阴性的MF患者均有效[9]。菲达替尼是一种口服的JAK2选择性抑制剂，对JAK2有较强的抑制作用，对JAK1、TYK2和JAK3的抑制作用较JAK2分别弱约30、100、300倍[10]，该药能有效抑制MF患者的STAT3磷酸化[11]。在MF大鼠模型中，菲达替尼可以减轻大鼠的脾脏肿大，阻止骨髓纤维化程度进展[12]。在两项纳入健康受试者的Ⅰ期临床试验中，口服菲达替尼10～680 mg后迅速吸收，单次给药300～680 mg后1.75～3 h血浆浓度达到峰值，平均半衰期为62.1～78.2 h[13-14]。年龄、体重、性别、种族及轻至中度肝功能损害对菲达替尼的药代动力学无显著影响，但存在肾功能不全或接受CYP3A4、CYP2C19抑制剂的患者需要调整给药剂量，高脂饮食可减少该药不良反应的发生，提高耐受性[14-15]。

二、菲达替尼的临床应用

目前，已有大量菲达替尼在MF患者中疗效及安全性的临床试验，如JAKARTA、JAKARTA-2等，且均以影像学检查示脾脏体积减小35%和症状改善作为患者治疗反应的评估疗效指标。JAKARTA是一项随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床试验[16]，该试验共纳入289例中危-2/高危MF患者，按1∶1∶1随机分为菲达替尼400 mg、500 mg及安慰剂组，研究的主要终点为脾脏体积较基线值缩小≥35%并维持4周缩脾效果，次要终点为总症状负荷评分下降≥50%，在24周时3组分别有36%、40%与1%达到主要终点，36%、34%与7%达到次要终点，但JAK2V617F突变阳性患者的等位基因表达量在治疗期间未见明显变化，提示菲达替尼在缩小MF患者脾脏体积、改善相关体质性症状方面具有显著效果。JAKARTA-2则评价了菲达替尼对芦可替尼治疗失败后MF患者的疗效[17]，共纳入97例对芦可替尼耐药/不耐受的患者，菲达替尼初始给药剂量为400 mg/d，可根据药物不良反应及治疗效果调整给药剂量为200～600 mg/d，在全部完成疗效评估的83例患者中，55%(46/83)在治疗6个月后的脾脏体积较基线缩小≥35%，其中，53%(29/55)芦可替尼耐药与63%(17/27)芦可替尼不耐受的患者获得了脾脏反应；26%(23/90)的患者在治疗6个月后总症状负荷评分降低50%及以上，其中，21%(13/61)芦可替尼耐药与32%(9/28)芦可替尼不耐受的患者获得了症状反应，表明菲达替尼对芦可替尼耐药/不耐受的患者具有一定疗效。但由于韦尼克脑病致菲达替尼相关研究中止，该药物维持脾脏反应的持续时间及其对JAK2V617F突变基因的影响未获得进一步的研究及报道。此外，Pardanani等[11]在Ⅱ期临床试验中亦证实菲达替尼具有缩脾及改善症状的作用，且发现菲达替尼400 mg与500 mg组的疗效优于300 mg治疗组。而在菲达替尼的Ⅰ期延伸性研究中，约83%与44%的MF患者在治疗第6个月与第30个月时的MF程度获得至少1级改善或维持稳定[18]。目前，菲达替尼适用于原发性或继发性MF患者，推荐治疗剂量为400 mg/d，但要求患者的基础血小板计数≥50×109/L，而对同时服用CYP3A4抑制剂及严重肾功能不全的患者需减少给药剂量至200 mg/d。

三、菲达替尼的不良反应

菲达替尼的常见不良反应包括贫血、血小板减少、胃肠道症状、肝功能异常、白细胞减少与感染，除贫血及血小板减少外，其余不良反应大多为1～2级[11，16-19]。

1.贫血：3～4级贫血是菲达替尼最常见的血液学不良反应，在JAKARTA研究中的发生率为43%～60%，MF患者的血红蛋白在治疗12～16周降至最低，随后在400 mg/d治疗组中部分恢复，而菲达替尼组的输血事件发生率低于安慰剂组[16]。

2.血小板减少：Ⅰ～Ⅲ期临床研究中3～4级血小板减少的发生率为16.0%～27.5%[11，16，19]。与安慰剂组相比，菲达替尼400 mg与500 mg组患者3～4级血小板减少的发生率更高(17%、27%比9%)，且基础血小板计数<100×109/L的患者更易因血小板减少而中断治疗[16]。

3.胃肠道症状：约60%以上的患者在菲达替尼治疗期间出现胃肠道症状[11，16-18]，包括腹泻、恶心、呕吐，严重程度主要为1～2级。胃肠道症状在第1个月的发生率较高，随后逐渐下降[16]，且大多可通过对症治疗或减少服药剂量得以控制[19]。最常见的3～4级胃肠道症状为腹泻，在Ⅱ期试验中的发生率为13%[11]。

4.肝功能异常：肝功能异常主要表现为无症状的AST、ALT及胆红素升高，在Ⅱ～Ⅲ期临床研究中的平均发生率分别为52%、58%与30%，但多为1～2级[11，16]。

5.白细胞减少与感染：JAKARTA研究中观察到约50%的患者出现白细胞减少，61.5%出现淋巴细胞减少，36%出现中性粒细胞减少，其中大多为1～2级，3～4级主要见于淋巴细胞减少，平均发生率为24%[16]。在Ⅱ～Ⅲ期临床试验中感染的平均发生率为39%，大多为1～2级，最常见为泌尿系感染[11，16]。

四、菲达替尼与韦尼克脑病

韦尼克脑病是一种硫铵素缺乏引起的营养代谢性脑病，主要表现为眼球震颤、精神意识障碍和共济失调。在参与菲达替尼临床试验的877例患者中，8例报告了韦尼克脑病，使得美国FDA于2013年11月暂停了该药的临床研发，同时对韦尼克脑病的潜在病例进行调查，结果显示仅1例患者可明确诊断为韦尼克脑病，并在补充硫胺素后脑病症状得以恢复。Hazell等[20]在以接近MF病例的治疗剂量对大鼠进行试验的研究结果发现，菲达替尼并不会导致与硫胺素缺乏发展相一致的神经学改变，而其在治疗过程中产生的胃肠道不良反应使得硫胺素摄入不足，可能是引发韦尼克脑病的重要间接影响因素。在得到了更多的安全数据后，美国FDA于2017年8月取消了菲达替尼临床试验的禁令，但认为韦尼克脑病是一种严重且具有潜在致命风险的疾病，要求需在菲达替尼服用前进行硫胺水平评估，并在治疗期间定期监测，如怀疑有脑病，应立即停用菲达替尼并补充硫胺素，直至症状消失或改善，硫胺水平恢复正常。

五、总结及展望

综上，菲达替尼是一种新的JAK抑制剂，在临床研究中表现出一定的缩脾及改善MF相关全身症状的作用，尤其是对芦可替尼耐药/不耐受的患者具有一定疗效，且临床不良反应可控，显示出较好的应用前景。但该药物的临床应用时间较短，对JAK2V617F基因负荷、骨髓纤维化的影响、无疾病进展生存及总体生存期的影响尚不十分明确，还需进一步随访观察来证明其长期疗效。为使MF患者获得更好的生活质量、改善疾病进程，提高总生存期，临床不断有新药在陆续研发，其他JAK抑制剂如Pacritinib、Momelotinib、Itacitinib等在治疗MF的相关研究中亦表现出较好缩脾及改善症状的作用，针对其他信号通路、表观遗传修饰、免疫失调和骨髓纤维化的药物也正处于不同临床试验阶段，如去乙酰化酶抑制剂、DNA甲基化转移酶抑制剂、热休克蛋白90抑制剂、端粒酶抑制剂、凋亡抑制蛋白抑制剂等均为MF的治疗带来了新的曙光。未来随着对MF发病机制的深入研究，可能会使我们从分子发病机制中开发出更多的新药，找到更好的疾病监测指标，以便更好地使MF患者从新药中获益。