胃癌靶向治疗研究进展

胡永进，杜学明，吴春娃，田冲，魏剑辉，王宇鹏，冯炜红（北辰医院肿瘤科，天津300400）

胃癌是消化系统常见恶性肿瘤，在40岁以上人群中发病率较高，严重威胁患者生命健康［1］。手术治疗是临床根治胃癌的唯一可能办法，据相关数据显示，早期胃癌患者术后5年生存率高达90%上，但中晚期由于癌细胞扩散和转移，手术治疗效果并不理想，采取综合治疗后5年生存率仍低于30%［2］。近年来，随着肿瘤生物学的发展进步，已有多种靶向药物被应用于治疗胃癌，如曲妥珠单抗可应用于人表皮生长因子受体2（HER-2）过度表达者，甲磺酸阿帕替尼可作为血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）的抑制剂。本文综合近年来文献对胃癌靶向治疗的研究进展做一综述，以期为临床治疗胃癌提供参考。

1 表皮生长因子受体（EGFR）

研究表明，表皮生长因子作为人体组织细胞膜上的多功能糖蛋白在胃癌中阳性率可高达40%以上，是引起胃癌患者不良预后的独立危险因素，可能会引起胃癌DNA合成和增殖，使胃癌进一步扩散发展，因此，抑制表皮生长因子受体过度表达，可在一定程度上防止胃癌［3］。

1.1 帕尼单抗 帕尼单抗是第一个完全人源化单克隆抗体，能靶向作用于EGFR，是临床治疗结直肠癌的常用药物。刘欢等［4］对80例结直肠癌老年患者进行随机分组，对照组给予改良化疗方案（mFOLFOX6），试验组在此基础上联合帕尼单抗治疗，治疗14周后，试验组治疗有效率明显高于对照组（67.50%VS 45.00%，P<0.05），两组均出现不同程度不良反应，但发生率比较无明显差异（P>0.05），表明帕尼单抗治疗老年结直肠癌疗效显著。研究显示［5］，帕尼单抗对于表皮生长因子的抑制作用较好，且安全性较高，在胃腺癌、食管癌等中应用后，能显著降低OS和PES。

1.2 西妥昔单抗 西妥昔单抗是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，能与胃癌细胞表面EGFR特异性结合并对络氨酸激酶产生抑制作用，使细胞内信号转导途径受阻，抑制癌细胞增殖并诱导癌细胞凋亡。卓恩挺等［6］对于胃癌所致恶性腹水患者在应用铂类药物治疗的基础上联合西妥昔单抗治疗，结果显示，治疗2周后铂类药物联合西妥昔单抗治疗组较仅用铂类药物治疗组疾病控制率明显更高（82.00% VS 64.0%），癌胚抗原、血管内皮生长因子水平均更低，患者生活质量评分改善情况明显更好（P<0.05），两组均出现白细胞降低、发热、胃肠道反应等不良反应，但联合组不良反应发生率更低（P=0.03）。表明西妥昔单抗能有效降低胃癌标志物的表达，对胃癌进展产生抑制作用，且安全性较高。

1.3 尼妥珠单抗 尼妥珠单抗是一种治疗恶性肿瘤的功能性单抗药物，能将EGFR作为靶点发挥作用。李路路等［7］对67例老年局部晚期食管癌患者进行随机分组，对照组给予适型调强放射治疗，试验组联合尼妥珠单抗治疗，结果显示，相较于对照组，试验组近期有效率明显更高（85.20% VS 63.60%），疾病控制率明显更高（97.10% VS 81.80%，P<0.05），且不会增加不良反应，表明尼妥珠单抗能有效改善胃癌患者生存情况。

2 抗人表皮生长因子受体2(HER-2)

HER-2是20世纪80年代发现的目前为止研究较为透彻的乳腺癌基因之一，是进行肿瘤靶向药物治疗的重要靶点和临床治疗监测的预后指标［8］。相关数据显示，10%以上的胃癌患者中存在HER-2的扩增和高度表达，但不是引起胃癌患者不良预后的独立危险因素［9］。

2.1 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是一种抗HER-2的单克隆抗体，可附着在患者HER-2上阻断HER-2与人体表皮生长因子结合，进而阻断癌细胞生长。黄璠等［10］将80例阳性胃癌患者进行随机分组，两组均给予顺铂+卡培他滨化疗，观察组在此基础上联合曲妥珠单抗治疗，结果显示，治疗6个周期（21d为1个周期）后，相较于对照组，观察组治疗总有效率更高（32.50% VS 55.00%），单核细胞趋化因子（MCP-1）、血清癌胚抗原（CEA）水平更低（P<0.05）。表明曲妥珠单抗抗癌效果较好，可有效改善临床疗效，且不会增加不良反应，安全性较高。Urabe等［11］进行的研究也表明，给予HER-2阳性胃癌晚期患者以曲妥珠单抗为基础的化疗治疗手段能有效延长患者无进展生存率和总生存期。

2.2 拉帕替尼 拉帕替尼是一种化学品，作为一种常用抗肿瘤药物，临床上常联合卡培滨治疗ErbB-2过度表达［12］。燕飞虎等［13］对64例晚期胃癌患者进行随机=分为紫杉醇治疗组和联合拉帕提尼组，结果显示，联合治疗组与紫杉醇单独治疗组相比有效率（53.13%、84.38%）均显著更高（21.88%、59.38%），外周血中FGF、FGFR水平明显更低，IgA、IgM明显更高（P<0.05），表明拉帕替尼能有效改善胃癌患者免疫功能并显著降低恶性分子，提高临床治疗效果。

2.3 T-DM1 T-DM1是曲妥珠-美坦新共轭复合物，作为一种新型药物可将曲妥珠单抗与微观抑制剂DM1相互耦连，有效减少单独使用曲妥珠单抗时的不良反应。薛鸿等［14］对HER-2阳性晚期或转移性乳腺癌患者应用T-DM1治疗，结果显示，与传统治疗相比，T-DM1治疗不会明显改善完全缓解率和部分缓解率（P>0.05），但能使3级以上不良反应明显减少。

3 人血管内皮生长因子（VEGF）

VEGF对于血管内皮细胞具有特异性作用，可诱导血管生长并直接参与肿瘤血管形成过程，与胃癌患者不良预后和复发有关［15］。

3.1 雷莫芦单抗 雷莫芦单抗作为新型人源化单克隆抗体，能靶向作用于VEGFR-2，有效改善一线治疗后进展转移性胃癌患者生存率。穆毅等［16］对122胃癌晚期患者进行随机分组并分别给予调强放疗和联合雷莫芦单抗治疗，结果显示：联合治疗组客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、中位无进展生存时间（PFS）和中位总生存时间（OS）均明显优于单独治疗组，表明雷莫芦单抗可有效延长患者生存期。

3.2 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗是一种人源化单克隆抗体，能对VEGF产生抑制作用，临床常用于治疗各类转移性癌症。许震等［17］对90例中晚期胃癌患者进行随机分组，两组均给予紫杉醇脂质体+替吉奥治疗，观察组联合贝伐珠单抗治疗，结果显示：观察组血清糖类抗原724（CA724）、CA199较对照组更低，CD4+、CD4+/CD8+水平更高，观察组临床治疗有效率明显更高（88.89%VS68.89%，P<0.05），两组不良反应发生率比较无明显差异（P>0.05）。表明给予中晚期胃癌患者贝伐珠单抗治疗能有效控制胃癌，临床疗效确切。

4 其他机制

随着对肿瘤细胞研究的不断深入，胃癌靶向治疗药物种类不断增多，包括细胞凋亡促进剂、细胞周期蛋白依赖性激酶、胰岛素样活性因子、基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂等。

5 结论

近年来，对于胃癌靶向药物治疗 的研究越来越多，化疗联合靶向药物治疗胃癌在临床中逐渐得到广泛应用并成功实践。但目前仍处于起步阶段，主要是因为胃癌的发生和发展机制受多种因素影响且较为复杂，单一靶点治疗疗效有限；胃癌发生的不同阶段可能涉及不同分子机制［18］。因此在未来的研究中应注重将化疗与靶向药物治疗结合起来，进一步提高患者总生存期并改善其生活质量。