临床药师参与优化静脉血栓治疗管理实践*

严郁，易群，王凌，蒋学华，徐珽

(1.四川大学华西医院药剂科，成都 610041；2.四川大学华西药学院，成都 610041；3.四川大学华西医院呼吸科，成都 610041)

静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)包括深静脉血栓形成 (deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)。DVT和PE在全球范围内都有很高的发生率，在美国，VTE发病率约为1.17/1000人年，每年新发VTE约35万例[1]。我国近年来VTE诊断例数也迅速增加，王辰等[2]通过分析国内90家医院的10年数据(2007—2016年)发现，我国VTE住院率从3.2/10万人增加到17.5/10万人，增加5.5倍，认为防治VTE刻不容缓。我国VTE发病率增加除与诊断意识及手段提高有关外，医院获得性VTE事件增加已成为主要因素。目前我国医院内VTE防治形势较为严峻，院内VTE防治体系建设将成为未来VTE领域重要工作内容之一。2019年8月，欧洲心脏病学会(ESC)联合欧洲呼吸学会(ERS)发布的急性肺栓塞的诊断和管理指南[3]提到，应根据每所医院的资源和专业知识建立多学科团队(MDT)，以管理中、高风险PE患者。由于VTE的突发性和严重性，组建运作良好、反应及时的院内静脉血栓MDT是院内防治工作重点之一[4]。静脉血栓MDT除临床医护外，药师也应参与其中，发挥其自身专业优势。药物是VTE防治的核心内容，如何平衡血栓和出血是临床用药关注热点。药师可通过全程参与协助管理、评估、优化和监护VTE防治方案，在治疗血栓疾病同时减少抗凝药物风险，从而发挥药师作用和体现自身价值。

1 循证方法优化抗凝管理

药物防治VTE需权衡利弊，抗凝的收益(如降低血栓的延展、复发和防治致命性PE等)与风险(如发生危及生命的出血并发症等)并存。为降低药物风险，首先需充分认识和了解药物，再采用循证方法进行抗凝优化和管理。根据循证PICO原则，实施个体化的药学监护。PICO原则将每个临床问题分为四个部分：participants(对象)，interventions(干预)，comparisons(对照)，outcomes(预后)。药师根据每例患者个体情况构建PICO问题，再通过查找证据，根据最优证据制定VTE患者个体治疗和监护方案，以求最适宜的治疗和最优的临床结局。

2 全程参与优化治疗管理

药师参与VTE防治优化管理应贯穿全程，通过参与药物评估与调整，对抗凝治疗进行系统监护，规范药物使用，提高治疗的有效性、安全性及患者依从性。

2.1初始治疗方案的制定 每例VTE患者初始方案制定应体现个体化，应关注特殊人群药物选择，如妊娠期、哺乳期、老年人、儿童、肝功能不全、肾功能不全等。部分VTE指南中对特殊用药人群做了相应推荐[5-6]，但是临床实际情况复杂多变，更需要评估证据等级和结合实际情况处理。如2018年美国血液学会(ASH)推荐极端体质量患者使用低分子肝素应根据体质量调整剂量，而不是基于固定剂量的上限值，但是推荐意见来源于极低确定性的证据。因此，在实际临床实践中，低分子肝素剂量的选择还应根据患者个体情况决定[7]。药师应对相应证据汇总评估，再结合临床，最终实现患者个体化用药精准管理。

2.2抗凝过程中的监护管理 随着病情进展，方案有时需进行调整，VTE药师应积极参与修改、制定并优化新方案，特别是相互作用的药学监护。传统的抗凝药物：华法林的药物-药物、药物-食物相互作用已广为人知，但直接口服抗凝药(direct oral anticoagulant，DOAC)，如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班(依度沙班)等药物相互作用却很少被人提及。①避免与利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班联用的常见药物：氯霉素、克拉霉素、环孢素、决奈达隆、伊曲康唑、酮康唑、奎尼丁、奎宁、利托那韦、胺碘酮、维拉帕米，克拉霉素对艾多沙班影响较为明显，对利伐沙班和阿哌沙班影响较小。在接受红霉素和阿奇霉素治疗的患者中联用艾多沙班为禁忌。②谨慎与利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班联用的常见药物：卡马西平、贯叶连翘、苯妥英钠、利福平、双氯芬酸钠、地高辛。③与利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班联用的常见药物：阿托伐他汀、克拉霉素、地高辛、红霉素、氟康唑、咪达唑仑。大多数DOAC都通过细胞色素P450(CYP)酶系代谢，所以同一酶系药物联用时也存在相互作用，为了更好服务于临床，总结DOAC相互作用。①避免与达比加群联用的常见药物：卡马西平、环孢素、决奈达隆、酮康唑、苯妥英钠、利福平、贯叶连翘、维拉帕米。②谨慎与达比加群联用的常见药物：奎尼丁、奎宁、维拉帕米。③与达比加群联用常见药物：胺碘酮、阿托伐他汀(CYP3A4)、克拉霉素(CYP2C9)、双氯芬酸钠、地高辛[8-14]。

2.3抗凝药物延展期管理 根据病因不同，部分静脉血栓患者出院后仍需继续抗凝。因口服药物的便利性，出院患者常更换为口服方案。为了维持抗凝作用的连续和稳定，需将胃肠道外抗凝转换成胃肠道内抗凝。VTE药师可以积极参与出院患者抗凝方案转换以确保药物的有效和安全。随着DOAC应用的增多，胃肠外抗凝和华法林与DOAC转换也成为临床常见问题之一，现根据相关证据将VTE常用抗凝药转换方法总结。①普通肝素(UFH)转换成DOAC：可在停止静脉普通肝素(半衰期2 h)后2～4 h启动DOAC。②低分子肝素转换成DOAC：当低分子肝素药效结束时可以启动DOAC，但应注意肾功能不全患者，因为低分子肝素的排泄时间可能延长。③华法林转换成DOAC：监测国际标准化比值(INR)≤2.0，可启动DOAC治疗。如果INR为2.0～2.5，可以立即或第2天(更好一些)启动DOAC。④DOAC间相互转换：DOAC可直接在下一剂启动。但DOAC血药浓度可能较高(如肾功能损伤患者)时建议延长DOAC应用的间隔时间[15]。

VTE药师应开展出院带药教育。通过教育可增强出院患者用药依从性，常见教育内容包括抗凝药物的用法用量、注意事项和定期复查相应凝血指标等。虽然DOAC常规无需监测抗凝指标，但仍需提醒患者用药期间进行出血自我监测，如是否出现黏膜、鼻腔、口腔、皮肤、泌尿道和消化道出血等。

2.4抗凝后出血的处理与监护 抗凝后出血一直是VTE管理的重点，任何抗凝药物均有出血风险，发生大出血甚至可能危及生命。VTE抗凝药物的出血管理具有一定难度，因常规凝血功能检测不能确定其抗凝的程度，而某些抗凝逆转药物具有促进血栓形成作用。为确保临床用药安全，VTE药师应熟悉掌握抗凝后出血处理流程。患者一旦发生出血，首先应通过评估病史和体格检查来判断出血严重程度，再通过用药剂量和距离末次用药时间判断抗凝程度，然后再根据程度不同行相应干预。①小出血患者：首先推迟下次给予抗凝药物的时间，同时局部按压止血，在权衡抗凝获益和风险后决定是否停止抗凝。②大出血患者：大出血指血红蛋白下降≥20 g·L-1或至少需输血2个单位或某个重要脏器出血，如颅内、眼内、椎管内、心包、腹膜后、关节内或伴发骨筋膜内综合征的肌肉内出血。首先停止药物抗凝，应用相关药物的拮抗剂，进行局部按压、同时评估手术，注意补液、输血，保证血流动力学支持。可以考虑应用新鲜冰冻血浆(FFP)、凝血酶原复合物(PCC)或重组Ⅶa因子。③致命性出血患者：首先停止药物抗凝，应用相关药物的拮抗剂，如可能进行手术止血。注意补液、输血，保证血流动力学支持，考虑应用FFP、PCC或重组Ⅶa因子[16-18]。

3 开展VTE患者教育

随着对VTE的进一步认识，医疗专业领域已有一定的VTE防治意识，但还需要向公众推广科普。药师可积极参与VTE领域药学科普，通过药学门诊，药学义诊等多种形式开展用药宣传，通过药物宣传教育可提高依从性和减少失访率，实现精细化药物管理的目的。因DOAC常规情况下无需监测，药师常常疑惑如何开展DOAC患者教育，可从用药注意事项入手，加强细节管理。如利伐沙班是否应该与食物同服，就需要根据剂量来确定。当给予小剂量(每次10 mg)利伐沙班时，在空腹或饱腹状态下，绝对生物利用度均较高(80%～100%)，且食物对其血药浓度-时间曲线下面积(AUC)或峰浓度(Cmax)无明显影响。但在空腹状态下，大剂量(每次15或20 mg)利伐沙班生物利用度和吸收率随剂量增加反而降低，与食物同服后可增加生物利用度，在饱腹状态下，大剂量利伐沙班的吸收与剂量成正比[19]。所以，单次口服大剂量利伐沙班应与食物同服，小剂量则不受影响。

4 总结与展望

综上所述，VTE药师在优化静脉血栓栓塞方案管理上参与空间很大。但仅靠药师力量远远不够，需团队和信息系统的支持。随着医疗信息化管理的进展与普及，VTE药师应采用信息化手段加强用药安全管理。如DOAC相互作用、抗凝药物相互转换、抗凝药物出血处理等信息均可用标准化模块化嵌入医院信息系统(HIS)，必要时通过提示框等方式，提醒医师合理用药。利用信息化管理手段，药师能更好地服务于患者与临床。

目前，随着临床药学专科的深入发展，药学亚专科和专科交叉是未来临床药学专科建设的方向之一。同时随着临床药学工作的逐步展开，药学内部间学科交叉，药学亚专科相互合作也越发重要。内部协作可以打造药师团队品牌，提高药师的专业公信力和更好地解决临床疑难危重病例。如同抗菌药物管理一样，抗凝药物也是涉及全身多个系统的不同疾病治疗管理，所以正适合构建临床药学亚专科。2019年发布《中国抗凝(栓)门诊操作规程专家共识》[20]，说明该领域是当下临床药学热门领域之一。现阶段，VTE防治工作存在相当多问题，展望未来，在VTE防治领域，药师参与度很大，如VTE药物相关临床科研、直接口服抗凝剂指标监测和患者依从性的探索等，所以期待更多临床药师积极参与其中，从不同维度展现药师价值。