93例药源性肾损伤文献分析*

李颖，熊迪，邹吉利，宋艳艳，王洁，张江红，杨新强，乔逸，杨志福，王婧雯，文爱东

[1.广州中医药大学，广州 510006；2.武汉市第三医院(武汉大学同仁医院)药学部，武汉 430060；3.山西省长治市北大医疗潞安医院药剂科，长治 046204；4.山西省长治市人民医院药剂科，长治 046000；5.中国人民解放军第951医院，新疆库尔勒 841000；6.中国人民解放军第947医院，新疆喀什 844200；7.中国人民解放军空军军医大学西京医院药剂科，西安 710032]

药源性肾损伤是指肾脏对治疗剂量药物的不良反应和因药物过量或不合理使用而出现的毒性反应。肾脏是药物代谢和排泄的重要器官，药物引起的肾损伤日趋增多，主要表现为肾毒性反应及变态反应。故临床医师应提高对药源性肾毒性作用的认识，以降低药源性肾损伤的发生率。由于药物导致的肾损伤持续有报道，笔者通过对近30年来国内报道的药源性肾损伤的案例进行统计分析，总结其发生的特点，以期为减少临床药源性肾脏疾病的发生提供参考。

1 资料与方法

1.1文献的检索与筛选 以“药物、肾损伤”“药物、肾病”“药物、肾炎”等涉及药物及肾损伤的关键词，检索中国知网、万方数据库、维普中文数据库，收集1989—2019年国内关于药源性肾损伤的不良反应个案报道。

1.2文献的纳入与排除 纳入与排除的标准：①纳入所有的病例均为药物所致肾损伤，其临床表现为不同程度或不同持续时间的肾脏功能下降，排除原患疾病涉及食物与毒物导致的肾损伤。②纳入肯定相关与很可能相关的不良反应病例，不良反应判定标准，采用由原国家食品药品监督管理局、国家药品不良反应监测中心推荐的关联性评价[1]，对于存在疑问病例根据Naranjo等不良反应评分量表(APS)[2]进行评分并筛选，NADRPS 为目前国际上最广为使用的药品不良反应评价标准。该方法共设立10项评价指标，对每项指标逐一打分，通过最后得分评定因果关系等级。排除资料不全(如用药信息不全、临床表现不清、肾功能指标不详、转归不明确等)、重复发表及内容相似的文献。

1.3数据的提取 通过阅读全文对药物的类别、患者的年龄、性别、药源性肾损伤的发生的时间、临床表现、转归情况等进行统计分析。

2 结果

2.1文献筛选结果 经文献检索、筛选后共入选文献76篇，共计93例患者。

2.2患者一般情况 93例肾损伤患者中，男49例，占52.69%；女44例，占47.31%。患者年龄1.5～81岁，平均年龄46岁。患者年龄分布见表1。

表1 药源性肾损伤的性别及年龄分布

2.3药源性肾损伤的药物类别及构成比 在93例药源性肾损伤患者中，均在药物正常的用法用量下出现肾损伤，主要涉及药品种类共计12类，64个品种。其中抗微生物药物引起肾脏损伤最多，其次是中药及镇痛药。各药物种类及具体品种分布见表2。

表2 药源性肾损伤的药物类别及构成

2.4药源性肾损伤发生的时间分布 93例中，发生肾损伤的时间分布较广，肾损伤出现时间多在用药1周内，最短时间于用药3 min后出现，最长时间于长期间断用药30余年后出现。肾损伤发生的时间分布见表3。

表3 药源性肾损伤发生的时间分布

2.5药源性肾损伤的临床表现 93例药源性肾损伤的临床表现主要为恶心、呕吐、水肿等。62例患者出现不同程度尿蛋白，63例患者肾功能异常，血尿素氮8.12～50.28 mmol·L-1，血肌酐92～1100 mmol·L-1。肾损伤临床表现具体分布见表4。

表4 药源性肾损伤的临床表现

2.6药源性肾损伤的转归 在93例患者中，91例停用可疑药物或经药物治疗后均逐渐好转或痊愈，2例患者经药物治疗或对症治疗后无效死亡，死亡率2.15%。

3 讨论

3.1药源性肾损伤的性别与年龄 在所筛选的药源性肾损伤中，以男性略多。一些列队研究[3]表明，性别差异是发生不良反应的潜在因素之一，并且药物类别之间差异有统计学意义，另外也有文献报道[4]，在药源性肾损伤中，男性患者远远多于女性患者。本次分析收集的病例样本量小，性别差异并不明显，并且涉及的药物种类较为分散，因此难以判定药源性肾损伤是否与性别因素有关。

药源性肾损伤在各个年龄阶段都有分布，其中以>40～50岁与>60岁中老年患者相对较多，从本分析统计的结果来看，虽然治疗应用的药品剂量为正常剂量，但随着年龄的增长，患者的肾功能均有不同程度减退，肾小管功能也逐渐减退，从而影响药物的代谢和排泄[5]，在正常的剂量下，仍然容易造成药物蓄积的发生，导致药源性肾损伤的发生。另外，老年患者血浆蛋白结合率较低，血液中游离的药物浓度升高，容易因为药效过强而导致不良反应发生[6-7]。因此，老年患者用药，尽量避免选择肾毒性药品，无法避免时建议根据患者年龄、身体相关指标等等情况进行个体化给药，用药期间注意监测患者尿常规、肾功能等相关指标。

3.2药源性肾损伤的发生时间 出现肾损伤时间大多在7 d内，其中一部分药物导致药源性肾损伤的发病机制为变态反应，短时间内出现药源性肾损伤可能与该机制有关。>7 d的多数是需长期服药患者，且大部分为院外服药，不能准确地从自身症状以及及时进行各项检查以辨别药源性肾损伤，而延误治疗时机，诊断时肾损伤程度往往比较严重。提示医生和药师，在使用易出现肾损伤药物治疗时，治疗前1周应严密监测患者肾功能状况。

3.3药源性肾损伤的机制 主要包括：肾小球内血流动力学的改变、对肾小管细胞的毒性、炎症反应、结晶性肾病以及形成微血管血栓[8]。导致药源性肾损伤的药物中，抗微生物药物位列首位，其中前3位为喹诺酮类药物、β-内酰胺类药物和抗病毒类药物。本分析中喹诺酮类药物引起肾损伤均出现在用药3 d时，符合喹诺酮类药物导致肾损伤最常见的免疫机制[9]，超敏反应是喹诺酮类药物所导致肾损伤最常见的机制，一般与剂量无关，在初次用药3～10 d后发生。本研究中导致肾损伤的β-内酰胺类药物中以青霉素类居多，青霉素类药物由于半衰期短，一般不会在体内蓄积，发生肾损伤则主要是由于变态反应引起急性过敏性间质性肾炎，一般药物剂量与症状的严重程度无关。本分析资料中青霉素类药物以阿莫西林为著，导致肾损伤类型均为间质性肾炎，与之相符。本文中导致肾损伤的抗病毒类药物类全部为阿昔洛韦。阿昔洛韦在体内代谢率低，能广泛分布于机体各个部分以及体液中，目前国内应用度较高的抗病毒药物，是临床治疗疱疹病毒感染、带状疱疹等疾病的一线药物，其对肾脏的毒性作用主要表现在大剂量、快滴速及长期用药时，可能造成肾小管内药物结晶沉淀，肾小管阻塞，而导致急性肾衰竭[10]，本次统计6例患者中，有3例患者属大剂量用药，其中1例用至最大剂量，且于用药30 min后出现水肿、腰痛等症状，提示临床用药时，严格控制给药剂量及输注速度，并且在用药期间监测患者尿常规及肾功能等相关情况。抗结核药物中，以利福平造成的肾损伤较为常见，本次统计病例中，4例患者利福平联合其他抗结核药物，其中1例患者联合异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四联抗结核治疗后，服药31 d后出现水肿、恶心等症状，未予以重视，继续服药，服药2个月后出现肝肾功能衰竭，对症治疗23 d后无好转，抢救无效死亡。异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇均有引发急性肾损伤的相关报道[11]。对于抗结核药治疗过程中出现肾损伤时应及时停用可疑药物，特别是对于抗结核药物合并治疗时，应高度警惕肾损伤的发生。

中药类药物导致药源性肾损伤列第2位，其中复方中成药制剂有8种，草药方3例，中药复方中可能存在药量、炮制及煎煮方式不同，所产生的肾毒性不可忽视，这些也可能造成临床用药时叠加使用肾毒性药物，从而导致药源性肾损伤的发生。另外，含有马兜铃酸2例，分别是关木通、龙胆泻肝丸。2例患者在对症治疗后，情况虽然有所好转，但发展成为慢性间质性肾炎。马兜铃酸肾病的肾损伤与其他药源性肾损伤的类型不同，直接表现为肾小管周围毛细血管网的大量丢失，以及肾小管上皮细胞再生性修复能力的明显下降，从而导致预后较差[11]。本次统计中，服用中药患者大多为长期院外用药，除999感冒灵和双黄连为短期服药外，其他均为长期用药，最短12 d，最长20年，服药20年患者发展成为慢性肾功能不全。中药的肾毒性损伤与其用量及服用持续时间有一定程度的关系，药物用量增大肾毒性增加，服药时间延长肾毒性加剧[13]。这也说明这些药物导致肾损伤的机制可能与这些药物对肾脏的直接毒性有关。

镇痛类药物临床上比较常用的一类药物，常用于缓解各种疼痛、发热等症状。非甾体抗炎药在镇痛类药物中占比最大，非甾体抗炎药通过非特异抑制环氧化酶减少前列腺素生成，使肾脏入球小动脉收缩，血流量下降。本统计中，有4例患者长期服药，最长用药时间长达30余年，其中3例诊断为慢性间质性肾炎，肾损伤与用药剂量多少、 疗程的时长短有关，当服药累积剂量>2 kg时，常会出现慢性间质性肾炎、慢性肾功能减退的表现。但本统计中，也有2例患者在用药1次后出现急性肾损伤、急性间质性肾炎，这可能与用药剂量及时间长短无关。

3.4药源性肾损伤的处理及预防 目前肾损伤在许多药物的不良反应中并不少见，一旦发现药源性肾损伤，停用可疑药物，再根据临床症状给予相应的处理，有透析指征患者尽早行透析治疗，治疗后多数患者肾功能逐渐恢复。临床在应用易造成肾损伤药物时，根据患者身体的相关指标等情况而定，避免大剂量用药，对于老年人用药时选药需慎重，必要时实行个体化给药。特别在应用抗微生物药物和中药，以及长期应用中药期间，需特别注意其可能引起的肾损伤。另一方面，药师也需加强科普宣教工作，强化公众的用药常识，使公众认识长期用药的危害，从源头避免药源性肾损伤的发生。